Un azúcar común podría ayudar a las células cancerígenas a escapar y diseminarse

Un reciente estudio del Instituto Wistar estableció una conexión sorprendente entre la fructosa, un azúcar comúnmente consumido, y la propagación de un tipo agresivo de cáncer de ovario. Los hallazgos, publicados en Nature Aging, sugirieron que las células cancerígenas que sobreviven a la quimioterapia pueden comunicarse con células tumorales vecinas, aumentando su probabilidad de diseminarse.

Los investigadores descubrieron que la fructosa actúa como una de las señales químicas que liberan estas células que sobrevivieron al tratamiento. Este descubrimiento reveló una nueva forma en que las células cancerosas que quedan tras la terapia pueden contribuir a la metástasis.

"Algunas células cancerosas que sobreviven a la quimioterapia ya no se dividen, pero siguen siendo biológicamente activas", comentó Aidan Cole, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Katherine Aird, Ph.D., en el Instituto Wistar y primer autor del estudio. "En lugar de eso, continúan liberando moléculas que envían señales a células cercanas. Nuestro estudio es uno de los primeros en mostrar que un nutriente, en este caso la fructosa, puede actuar como una de esas señales".

Por qué el cáncer de ovario a menudo regresa

Casi todas las pacientes con cáncer de ovario reciben quimioterapia basada en platino, y la respuesta inicial suele ser fuerte. Sin embargo, el cáncer regresa en la mayoría de los casos y generalmente se disemina por toda la cavidad abdominal. Este proceso, conocido como metástasis, es responsable de aproximadamente el 90% de las muertes por esta enfermedad.

Estudios previos habían indicado que las células cancerosas que sobreviven a la quimioterapia pueden contribuir a la recurrencia al liberar una mezcla compleja de moléculas de señalización. Para investigar esta posibilidad, Cole y sus colegas desarrollaron un experimento que separó las células sobrevivientes de las sustancias que liberaban.

El equipo recolectó moléculas producidas por células que sobrevivieron a la quimioterapia y expuso otras células cancerosas a ellas. Las sustancias liberadas por sí solas fueron suficientes para aumentar significativamente la capacidad de diseminación de las células cancerosas.

"Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que alguien ha demostrado, en un modelo preclínico y no solo en un plato, que son las moléculas que estas células liberan, y no las células en sí mismas, las que impulsan la diseminación del cáncer", afirmó Cole.

La fructosa actúa como señal para la diseminación del cáncer

Los investigadores luego se propusieron determinar cuál de las sustancias liberadas estaba causando este efecto. Su análisis mostró que las células cancerosas sobrevivientes producían fructosa y la utilizaban como señal para incentivar a las células vecinas a diseminarse.

El equipo también encontró que altas cantidades de fructosa dietética, comparables a los niveles presentes en bebidas azucaradas, podrían fomentar la diseminación del cáncer incluso sin haber administrado quimioterapia. Este resultado plantea la posibilidad de que los hábitos dietéticos puedan influir en la progresión del cáncer.

Esta posibilidad es especialmente notable dado que la fructosa se consume ampliamente en los Estados Unidos. En algunas personas, el jarabe de maíz de alta fructosa representa aproximadamente el 8-20% de la ingesta calórica diaria. A diferencia de muchos factores de riesgo que los pacientes no pueden cambiar, el consumo de fructosa puede reducirse mediante elecciones dietéticas.

Aún no se ha probado si disminuir el consumo de fructosa mejora los resultados en pacientes. Sin embargo, los hallazgos sugieren que la nutrición puede afectar la progresión del cáncer de maneras que anteriormente se habían pasado por alto.

Cómo la fructosa ayuda a las células cancerosas a escapar

El equipo investigó a continuación cómo la fructosa hace que las células cancerosas sean más propensas a diseminarse. Utilizando varios métodos analíticos a gran escala, incluido un cribado CRISPR, descubrieron que la fructosa disminuye la producción de colesterol en las células cancerosas vecinas.

El colesterol ayuda a las células a permanecer unidas, funcionando como una especie de pegamento biológico. Cuando los niveles de colesterol caen, esos lazos celulares se debilitan, lo que permite que las células cancerosas se separen más fácilmente y se desplacen a otras áreas.

Este mecanismo ofrece una posible explicación de cómo un nutriente común puede alterar el comportamiento físico de las células tumorales y aumentar su capacidad de escapar.

Preguntas sobre estatinas y quimioterapia

El descubrimiento de que la reducción de la producción de colesterol puede fomentar la diseminación del cáncer también tiene un significado clínico potencial. Las estatinas, que son utilizadas por 39 millones de personas en los Estados Unidos, funcionan al reducir la producción de colesterol.

En el estudio, las estatinas por sí solas debilitaron las conexiones entre las células cancerosas y facilitaron su escape. Los investigadores ahora están investigando si estos fármacos podrían interferir con los efectos de la quimioterapia.

Sin embargo, el equipo enfatiza que los hallazgos no son una razón para que los pacientes dejen de tomar estatinas u otros medicamentos recetados.

"Aún no hemos probado este efecto en pacientes, pero plantea preguntas sobre la combinación de medicamentos para reducir el colesterol con quimioterapia, especialmente porque el cáncer de ovario es más común en mujeres posmenopáusicas que a menudo ya están tomando estatinas", dijo Katherine Aird, Ph.D., profesora y co-líder del Programa de Oncogénesis Molecular y Celular en el Centro de Cáncer Ellen y Ronald Caplan en el Instituto Wistar, y autora senior del estudio.

El mecanismo puede afectar otros tipos de cáncer

Los investigadores también están estudiando si la misma vía relacionada con la fructosa podría desempeñar un papel en otros tipos de cáncer más allá del cáncer de ovario.

"Creemos que otros cánceres que se diseminan dentro del torso, como el cáncer de páncreas, colon y hígado, podrían comportarse de manera similar. No podemos llamarlo universal todavía, pero creemos que los efectos no se limitan solo al cáncer de ovario", comentó Aird.

Aird y Cole ya comenzaron a planificar estudios de seguimiento para determinar si los resultados pueden reproducirse en varios otros tipos de cáncer.

Coautores: Raquel Buj, Apoorva Uboveja, Alexander Tom, Amandine Amalric, Baixue Yang, Miho Naruse, Frederick Keeney, Andrew Kossenkov, y Qin Liu del Instituto Wistar; Evan Levasseur, Hui Wang, Katarzyna M. Kedziora, Naveen Kumar Tangudu, Jeff Danielson, Callen T. Wallace, Esther Elishaev, Lauren Borho, Huda Atiya, Lan G. Coffman, Steffi Oesterreich, Aditi U. Gurkar, Francesmary Modugno, y Simon C. Watkins de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pittsburgh; Amal Elhaw, Sierra White, Danyang Li, Dorota E. Jazwinska, Matthew S. Laird, George Tseng, Francisco J. Schopfer, Ioannis K. Zervantonakis, Wayne Stallaert, y Nadine Hempel de la Universidad de Pittsburgh; Adam Chatoff, Andrea Andress Huacachino, Mariola M. Marcinkiewicz, y Nathaniel W. Snyder de la Escuela de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple; Felicia Lazure y Ana P. Gomes del Centro de Cáncer y de Investigación H. Lee Moffitt; Hope A. Townsend, Robin D. Dowell, y Aaron Clauset de la Universidad de Colorado Boulder; Denarda Dangaj del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, Universidad de Lausana (UNIL); y Benjamin G. Bitler de la Universidad de Colorado Anschutz Medical Campus.

El trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y otras organizaciones.