Un RNA misterioso revela una nueva clase de biomarcadores en cáncer

La investigación sobre un pequeño RNA llamado T3p, detectado en cáncer de mama y ausente en tejidos normales, condujo a científicos a descubrir una nueva clase de RNAs específicos de cáncer. Este hallazgo, que se remonta a 2018, dio inicio a un esfuerzo de seis años para identificar RNAs no codificantes en diversos tipos de tumores.

En un estudio recientemente publicado, los investigadores analizaron grandes conjuntos de datos genómicos de cáncer, desarrollaron modelos de aprendizaje automático y realizaron experimentos funcionales a gran escala en ratones. Al final, confirmaron la relevancia clínica de estos RNAs en casi 200 pacientes con cáncer de mama utilizando muestras de sangre.

OncRNAs específicos de cáncer son comunes

Uno de los principales descubrimientos fue que el fenómeno no se limitaba al cáncer de mama. Al examinar datos de secuenciación de RNA de The Cancer Genome Atlas en 32 tipos de cáncer, los investigadores identificaron aproximadamente 260,000 RNAs pequeños específicos de cáncer, denominados oncRNAs, presentes en todos los tipos analizados.

La distribución de estos oncRNAs no fue aleatoria. Cada tipo de cáncer mostró un patrón de expresión único. Por ejemplo, los cánceres de pulmón presentaron un conjunto diferente de oncRNAs en comparación con los de mama. Los modelos de aprendizaje automático lograron clasificar los tipos de cáncer con un 90.9% de precisión, manteniendo un 82.1% en un grupo de 938 tumores.

Además, se observaron diferencias dentro de los cánceres individuales. Los tumores de mama basal mostraron patrones de oncRNAs distintos a los luminales, sugiriendo subtipos adicionales que podrían no estar completamente definidos. Estos hallazgos indican que los oncRNAs reflejan aspectos fundamentales del estado de las células cancerosas, funcionando como códigos de barras moleculares digitales que capturan la identidad del cáncer en múltiples niveles.

Algunos oncRNAs impulsan el crecimiento tumoral

Aparte de ser biomarcadores, los investigadores también indagaron si algunos oncRNAs influyen directamente en la progresión del cáncer. Se creó una biblioteca de screening que contenía alrededor de 400 oncRNAs de tumores de mama, colon, pulmón y próstata. Se introdujeron en células cancerosas mediante vectores lentivirales.

En aproximadamente el 5% de los casos, se observaron efectos biológicos claros en modelos de ratones xenoinjertados. Dos oncRNAs de cáncer de mama fueron estudiados más a fondo. Uno activó la transición epitelio-mesenquimal, un paso esencial en la progresión y metástasis del cáncer. El otro activó genes diana de E2F, promoviendo la proliferación celular. Ambos aceleraron significativamente el crecimiento tumoral y aumentaron la colonización metastásica en modelos independientes.

El análisis de datos de tumores de pacientes mostró que aquellos que expresaban estos oncRNAs presentaron cambios similares en las vías biológicas. La observación de patrones biológicos consistentes en muestras del TCGA y modelos experimentales reforzó la confianza en los hallazgos.

Los oncRNAs se liberan en el torrente sanguíneo

Uno de los descubrimientos más relevantes clínicamente fue que las células cancerosas liberan muchos de estos oncRNAs en la circulación. El seguimiento de estos RNAs circulantes proporciona información sobre cómo los pacientes responden a los tratamientos.

Se analizó RNA libre de células de 25 líneas celulares de cáncer y se halló que aproximadamente el 30% de los oncRNAs se secretan activamente. Para confirmar su relevancia clínica, se estudiaron muestras de suero de 192 pacientes con cáncer de mama que participaron en el ensayo de quimioterapia neoadyuvante I-SPY 2. Las muestras de sangre se recolectaron antes y después del tratamiento, y se calculó el cambio en la carga total de oncRNA.

Este único análisis resultó altamente informativo. Los pacientes con altos niveles residuales de oncRNA después de la quimioterapia presentaron una supervivencia general casi cuatro veces peor. Esta asociación se mantuvo significativa incluso al considerar indicadores clínicos estándar.

Un nuevo enfoque para monitorear la enfermedad residual mínima

Estos hallazgos abordan un desafío clínico significativo. Monitorear la enfermedad residual mínima en cáncer de mama es complicado debido a que los tumores a menudo liberan muy poco ADN en el torrente sanguíneo. El monitoreo basado en RNA podría ofrecer ventajas, ya que las células cancerosas secretan RNA activamente.

El futuro de la investigación sobre oncRNAs

Existen importantes preguntas biológicas y clínicas por responder. ¿Cómo ejercen sus efectos los oncRNAs funcionales? ¿Interaccionan con proteínas o con otros RNAs? ¿Podría el seguimiento de los cambios en oncRNA en tiempo real guiar las decisiones de tratamiento? Responder a estas preguntas requerirá más investigación y ensayos clínicos prospectivos.

Al mismo tiempo, la traducción ya está en marcha. La colaboración con la empresa biotecnológica Exai Bio busca desarrollar diagnósticos basados en oncRNAs. La empresa ha estado construyendo modelos de inteligencia artificial y recopilando conjuntos de datos diversos para mejorar la detección y clasificación del cáncer.

Los oncRNAs representan una clase recién reconocida de moléculas emergentes en cáncer que funcionan tanto como impulsores de la enfermedad como biomarcadores. Al hacer este recurso accesible, se espera acelerar el progreso y abrir nuevas avenidas de investigación en biología del cáncer.