Un nuevo hallazgo sobre la vitamina A y su relación con el cáncer

Un equipo de investigadores del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer en Princeton reveló que un metabolito de la vitamina A, conocido como ácido retinoico, puede debilitar la respuesta inmunitaria natural contra el cáncer. Este descubrimiento sugiere que los tumores podrían estar utilizando esta vía para evadir el ataque del sistema inmunológico, lo que también afecta la eficacia de las vacunas contra el cáncer.

El estudio, publicado en la revista Nature Immunology, fue liderado por el investigador Yibin Kang y su estudiante de posgrado Cao Fang. Ellos encontraron que el ácido retinoico, producido por las células dendríticas, puede reprogramar estas células inmunitarias, promoviendo una tolerancia hacia los tumores. Esta tolerancia reduce significativamente la efectividad de las vacunas de células dendríticas, que están diseñadas para entrenar al sistema inmunológico a reconocer y atacar el cáncer.

Además, el equipo desarrolló un nuevo fármaco, KyA33, que bloquea la producción de ácido retinoico en las células cancerosas y en las células dendríticas. En estudios preclínicos, este compuesto mejoró el rendimiento de las vacunas de células dendríticas en modelos animales y mostró potencial como una terapia inmunológica independiente.

En un segundo estudio, publicado en la revista iScience, se diseñaron fármacos que inhiben la producción de ácido retinoico y desactivan la señalización retinoide. Este enfoque combinó modelado computacional con un amplio cribado de fármacos, lo que permitió el desarrollo de KyA33, marcando un avance significativo en la búsqueda de tratamientos para el cáncer.

Los investigadores señalaron que el ácido retinoico, producido por la enzima ALDH1a3, se encuentra en altos niveles en células cancerosas humanas. Este metabolito activa un receptor en el núcleo celular, desencadenando una cascada de señalización que altera la actividad genética. En el intestino, este proceso promueve la formación de células T reguladoras, que ayudan a prevenir reacciones autoinmunitarias. Sin embargo, hasta ahora no se había comprendido cómo el ácido retinoico afecta a las células dendríticas.

Las células dendríticas son cruciales en la coordinación de las respuestas inmunitarias, ya que detectan signos de infección o cáncer y presentan fragmentos de proteínas anormales a las células T, que buscan destruir las células enfermas. A pesar de los avances en la identificación de antígenos cancerígenos, las vacunas de células dendríticas a menudo no logran el rendimiento esperado en ensayos clínicos.

Los investigadores descubrieron que, bajo las condiciones utilizadas para producir vacunas de células dendríticas, estas células comienzan a expresar ALDH1a2, lo que resulta en altos niveles de ácido retinoico. Esta señalización nuclear suprime la maduración de las células dendríticas, disminuyendo su capacidad para activar la inmunidad antitumoral. Este mecanismo previamente desconocido podría contribuir al bajo rendimiento de las vacunas en ensayos clínicos.

El bloqueo de ALDH1a2 mediante técnicas genéticas o con KyA33 restauró la maduración de las células dendríticas y su capacidad para activar defensas inmunitarias. Las vacunas de células dendríticas creadas en presencia de KyA33 generaron respuestas inmunitarias fuertes y específicas en modelos de melanoma, retrasando el desarrollo tumoral y la progresión del cáncer.

El desarrollo de inhibidores que apunten a ALDH1a2 y ALDH1a3 representa un importante logro científico. A pesar de que se han estudiado los retinoides durante más de un siglo, los intentos de crear fármacos que bloqueen su señalización de manera segura han fracasado repetidamente. Sin embargo, con estos nuevos compuestos, los investigadores finalmente pudieron explicar un antiguo enigma sobre la vitamina A y el cáncer.

Los hallazgos sugieren que el ácido retinoico afecta principalmente el entorno inmunológico alrededor de los tumores, en lugar de las células cancerosas en sí. Al ingresar al microambiente tumoral, el ácido retinoico suprime las respuestas inmunitarias, incluyendo la actividad de las células T que normalmente atacan el cáncer. Los investigadores demostraron que los inhibidores de ALDH1a3 estimularon ataques inmunitarios fuertes contra los tumores en modelos animales, demostrando su potencial como poderosas inmunoterapias.

El equipo de investigación ha fundado una empresa biotecnológica, Kayothera, para avanzar en estos inhibidores de ALDH1A hacia pruebas clínicas, con el objetivo de desarrollar tratamientos para múltiples enfermedades influenciadas por el ácido retinoico, incluyendo cáncer, diabetes y enfermedades cardiovasculares.