Descubren un programa de envejecimiento oculto en el intestino que aumenta el riesgo de cáncer

El intestino humano se renueva constantemente, produciendo nuevas células cada pocos días gracias a células madre especializadas que mantienen la salud del revestimiento intestinal. Sin embargo, con el tiempo, estas células madre comienzan a acumular cambios epigenéticos, que son etiquetas químicas unidas al ADN que actúan como interruptores, controlando qué genes permanecen activos y cuáles se apagan.

Un nuevo estudio publicado en Nature Aging demostró que estos cambios siguen un patrón claro en lugar de aparecer al azar. El equipo de investigación internacional, liderado por el Prof. Francesco Neri de la Universidad de Turín en Italia, identificó un proceso denominado deriva ACCA (Asociada al Envejecimiento y Cáncer de Colon), que representa un cambio gradual en los marcadores epigenéticos que se intensifica a medida que las personas envejecen. "Observamos un patrón epigenético que se hace cada vez más evidente con la edad", afirmó el Prof. Neri, quien anteriormente fue líder de grupo en el Instituto Leibniz de Envejecimiento - Instituto Fritz Lipmann en Jena.

Patrones de envejecimiento vinculados al riesgo de cáncer

Los genes más afectados por esta deriva son aquellos que ayudan a mantener el equilibrio normal del tejido. Muchos de ellos están involucrados en la renovación del revestimiento intestinal a través de la vía de señalización Wnt. Cuando estos genes se alteran, la capacidad del intestino para repararse a sí mismo comienza a debilitarse.

Los investigadores encontraron que el mismo patrón de deriva aparece no solo en el tejido intestinal envejecido, sino también en casi todas las muestras de cáncer de colon que analizaron. Esta superposición sugiere que las células madre envejecidas pueden crear condiciones que aumentan la probabilidad de desarrollar cáncer.

Un mosaico de envejecimiento en el intestino

Un hallazgo sorprendente es que el envejecimiento no afecta al intestino de manera uniforme. El intestino está compuesto por pequeñas estructuras llamadas criptas, cada una formada por una sola célula madre. Si esa célula madre desarrolla cambios epigenéticos, cada célula dentro de la cripta los hereda.

La Dra. Anna Krepelova explicó cómo se desarrolla este proceso. "Con el tiempo, más y más áreas con un perfil epigenético más antiguo se desarrollan en el tejido. A través del proceso natural de división de criptas, estas regiones continúan ampliándose y pueden seguir creciendo durante muchos años".

Como resultado, los intestinos de los adultos mayores se convierten en una mezcla de criptas más jóvenes y mucho más viejas. Algunas regiones permanecen relativamente sanas, mientras que otras son más propensas a producir células dañadas, aumentando las posibilidades de crecimiento canceroso.

La pérdida de hierro interfiere con la reparación del ADN

Los investigadores también descubrieron por qué ocurre esta deriva epigenética. A medida que las células intestinales envejecen, absorben menos hierro mientras liberan más. Esto reduce la cantidad de hierro (II) disponible en el núcleo celular. El hierro (II) es esencial para el correcto funcionamiento de las enzimas TET (translocación diez-once), que normalmente ayudan a eliminar las metilaciones excesivas del ADN.

Cuando los niveles de hierro disminuyen, estas enzimas ya no funcionan de manera eficiente. Como resultado, las metilaciones excesivas del ADN permanecen en su lugar en lugar de ser descompuestas.

"Cuando no hay suficiente hierro en las células, las marcas defectuosas permanecen en el ADN. Y las células pierden su capacidad para eliminar estas marcas", dijo la Dra. Krepelova. A medida que la actividad de TET disminuye, las metilaciones del ADN se acumulan, los genes clave se apagan y "quedan en silencio". Esta reacción en cadena acelera aún más la deriva epigenética.

La inflamación acelera el proceso de envejecimiento

La inflamación relacionada con la edad en el intestino agrava el problema. El equipo demostró que incluso señales inflamatorias leves pueden interrumpir el equilibrio del hierro dentro de las células y ejercer un estrés adicional sobre el metabolismo. Al mismo tiempo, la señalización Wnt se debilita, reduciendo la capacidad de las células madre para mantenerse activas y saludables.

En conjunto, el desequilibrio del hierro, la inflamación y la reducción de la señalización Wnt actúan como un acelerador para la deriva epigenética. Debido a esto, el envejecimiento en el intestino puede comenzar antes y progresar más rápido de lo que los científicos creían anteriormente.

¿Se puede ralentizar el envejecimiento intestinal?

A pesar de la complejidad de estos procesos, los hallazgos ofrecen cierta esperanza. En experimentos de laboratorio utilizando cultivos de organoides, modelos intestinales en miniatura cultivados a partir de células madre, los investigadores pudieron ralentizar o revertir parcialmente la deriva epigenética. Lograron esto restaurando la absorción de hierro o aumentando directamente la señalización Wnt.

Ambos enfoques reactivaron las enzimas TET y permitieron a las células comenzar a eliminar nuevamente las metilaciones excesivas del ADN. "Esto significa que el envejecimiento epigenético no tiene que ser un estado fijo y final", afirmó la Dra. Krepelova. "Por primera vez, estamos viendo que es posible ajustar los parámetros del envejecimiento que se encuentran en lo profundo del núcleo molecular de la célula".