Un nuevo hallazgo revela un punto clave en el Alzheimer que podría definir quién desarrolla demencia

Investigadores del VIB, KU Leuven, el UK-DRI y Muna Therapeutics, con financiamiento que incluyó apoyo del ERC, identificaron un cambio biológico significativo que podría ayudar a determinar si los cambios en el cerebro relacionados con el Alzheimer conducen eventualmente a la demencia. Este hallazgo se basa en cómo las células inmunitarias del cerebro responden a las placas y a la proteína tau, lo que ofrece un nuevo objetivo prometedor para tratamientos destinados a extender la resiliencia cognitiva.

Utilizando tejido cerebral donado por adultos mayores con y sin deterioro cognitivo, así como muestras de centenarios cognitivamente sanos, el equipo descubrió distintos programas celulares y estados de células inmunitarias asociados tanto con la progresión de la enfermedad como con la resistencia. Los resultados, publicados en Nature Medicine, señalaron cambios en las microglías, las células inmunitarias residentes del cerebro, como un enfoque potencialmente importante para futuros tratamientos contra el Alzheimer.

El profesor Bart De Strooper (Centro de Neurociencia del VIB-KU Leuven, KU Leuven), beneficiario del ERC y uno de los coautores senior del estudio, comentó: "Este ha sido un viaje emocionante con muchos socios. El estudio, basado completamente en material donado por humanos, proporciona información sobre un tipo de mecanismo de resiliencia en la progresión de la enfermedad de Alzheimer a la demencia".

Por qué la patología del Alzheimer no siempre causa demencia

La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 55 millones de personas en todo el mundo y comúnmente se asocia con la acumulación de placas de beta-amiloide y enredos de tau en el cerebro. Sin embargo, estos signos biológicos no siempre coinciden con la condición mental de una persona. Algunas personas acumulan cantidades sustanciales de placas y enredos, pero permanecen cognitivamente sanas. Esto ha llevado a los científicos a centrarse más en cómo las células del cerebro reaccionan a estas proteínas anormales, en lugar de simplemente medir cuánta patología está presente.

Las microglías parecen ser especialmente importantes. Estas células inmunitarias ayudan a monitorear y proteger el cerebro, pero su comportamiento puede cambiar drásticamente a medida que avanza el Alzheimer. Comprender esos cambios podría permitir a los investigadores explicar por qué algunas personas permanecen resilientes y encontrar nuevas formas de prevenir el deterioro cognitivo.

Los nuevos hallazgos sugieren que las personas pueden resistir el daño relacionado con el Alzheimer a través de más de una vía biológica. Al comparar tejido cerebral de personas con demencia, personas sin demencia y centenarios cognitivamente sanos, los investigadores identificaron diferentes respuestas microgliales asociadas con la protección contra los efectos de la enfermedad.

El profesor Mark Fiers (VIB-KU Leuven), coautor senior del estudio, añadió: "Entender mejor cómo el cerebro resiste la enfermedad proporcionará nuevas vías hacia terapias para prevenir la neurodegeneración y la demencia".

Mapeando una transición crítica en el Alzheimer

Para investigar cómo se desarrolla la resiliencia, el equipo combinó dos métodos avanzados que examinan el tejido a nivel de células individuales (transcriptómica espacial y secuenciación de células individuales). Estas tecnologías permitieron a los investigadores identificar seis dominios de tejido distintos que parecían representar diferentes etapas de la progresión del Alzheimer. Una transición especialmente importante separó las regiones dominadas por placas de beta-amiloide de aquellas asociadas con la patología tau y la neurodegeneración.

Esa transición estuvo acompañada por un cambio importante en el comportamiento de las microglías. Durante las primeras etapas del proceso de la enfermedad, las microglías entraron en un estado inflamatorio vinculado a las placas de amiloide. En una etapa posterior, se movieron a un estado diferente de presentación de antígenos que apareció al mismo tiempo que la patología tau.

La presentación de antígenos es un proceso en el que las células inmunitarias exhiben material molecular para ayudar a coordinar una respuesta inmune. En este caso, el cambio podría marcar un punto de inflexión biológico que ayuda a determinar si la patología del Alzheimer continúa hacia el daño celular cerebral y la demencia.

Dos caminos biológicos hacia la resiliencia en el Alzheimer

Los investigadores también encontraron que la resiliencia no se manifestaba de la misma manera en todas las personas. Los octogenarios que habían desarrollado placas de amiloide pero permanecían libres de demencia mostraron la respuesta microglial temprana. Sin embargo, sus microglías no se trasladaron al estado inmune posterior asociado con la progresión de la enfermedad. Por otro lado, los centenarios siguieron una ruta diferente. Sus cerebros activaron el programa microglial posterior, pero esta respuesta ocurrió en gran medida sin estar vinculada a la acumulación de tau.

En otras palabras, un estado celular que se asociaba con la neurodegeneración en algunas personas parecía estar separado de los efectos dañinos en otras. Esto sugiere que la resiliencia no es simplemente una cuestión de evitar la patología del Alzheimer; también podría depender de cómo el cerebro controla, redirige o adapta su respuesta a esa patología.

Una nueva dirección para el tratamiento del Alzheimer

Los resultados podrían apoyar el desarrollo de terapias más precisas para el Alzheimer. En lugar de centrarse solo en eliminar las placas de amiloide, los tratamientos futuros podrían tener como objetivo preservar la actividad microglial temprana beneficiosa o influir en la transición entre diferentes estados microgliales. Las moléculas involucradas en estos cambios podrían convertirse en objetivos terapéuticos valiosos.

El momento también podría ser crítico. Los tratamientos podrían ser más efectivos antes de que el cerebro alcance el punto en el que la actividad inflamatoria se vincula a la patología tau, la neurodegeneración y el deterioro cognitivo. El doctor Niels Plath, CSO de Muna Therapeutics, concluyó: "Estos hallazgos abren nuevas oportunidades para dirigir los estados microgliales, especialmente vías como TREM2, y extender la resiliencia en lugar de simplemente centrarse en la eliminación de placas. Estamos emocionados de continuar este viaje y comprender el papel causal de las transiciones microgliales que conducen a la identificación de nuevos enfoques terapéuticos para retrasar o prevenir la progresión de la enfermedad".