Cerebros miniatura cultivados podrían predecir tratamientos para Alzheimer

Un equipo de científicos de Johns Hopkins Medicine encontró nueva evidencia de que pequeños grupos de tejido cerebral cultivados a partir de células de personas con Alzheimer podrían ayudar a predecir cómo diferentes pacientes responden a medicamentos utilizados para manejar síntomas psiquiátricos asociados con esta enfermedad.

La investigación se centró en los tejidos cerebrales cultivados en laboratorio, conocidos como organoides. Los hallazgos se sumaron a la creciente evidencia de que estos modelos de cerebro en miniatura podrían ayudar a los científicos a desarrollar y seleccionar tratamientos más precisos para grupos específicos de personas con Alzheimer, que es la forma más común de demencia y afecta a más de 7 millones de estadounidenses.

El equipo también descubrió que los organoides liberan pequeñas partículas llamadas vesículas extracelulares que transportan información celular. Estas partículas podrían ofrecer nuevos biomarcadores para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer y determinar su progreso.

El estudio, que recibió financiación parcial de los National Institutes of Health, fue publicado en la revista Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association.

Modelos de Cerebro Miniatura para un Cuidado Personalizado

La líder del estudio, Vasiliki Machairaki, Ph.D., profesora asociada de medicina genética en la Johns Hopkins University School of Medicine, comentó: "Nuestro estudio sugiere que los organoides cerebrales derivados de pacientes y las vesículas que secretan pueden ayudarnos a clasificar la enfermedad de Alzheimer, investigar los mecanismos que la impulsan y evaluar cómo pueden responder diferentes subgrupos de pacientes a diversos tratamientos".

Actualmente no existe una cura para la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se prescriben a menudo para ayudar a manejar síntomas neuropsiquiátricos como la ansiedad, la depresión y la agitación, que afectan a casi todos los pacientes, aunque las respuestas a los medicamentos varían ampliamente.

Los investigadores de Johns Hopkins estudiaron modelos miniatura del cerebro posterior, una región en la parte posterior del cráneo que ayuda a controlar funciones esenciales como la respiración, el sueño y la frecuencia cardíaca. El equipo buscó determinar si estos modelos podrían revelar signos moleculares que indicaran si el ISRS escitalopram oxalato podría ayudar a reducir los síntomas asociados con la enfermedad de Alzheimer.

Transformando Células Sanguíneas de Pacientes en Tejido Cerebral

Los investigadores comenzaron con muestras de sangre recolectadas con permiso de personas con Alzheimer en el NIH-funded Johns Hopkins Alzheimer's Disease Research Center. Reprogramaron las células sanguíneas para que volvieran a un estado similar al de las células madre. Estas células, llamadas células madre pluripotentes inducidas, pueden desarrollarse en cualquier tipo de célula del cuerpo.

Utilizando células madre pluripotentes inducidas de personas con Alzheimer y de individuos sanos, el equipo creó organoides del cerebro posterior que contenían células cerebrales especializadas, o neuronas, que producen el neurotransmisor serotonina. Las células fueron guiadas para organizarse en pequeños grupos de tejido cerebral del tamaño de un guisante que se asemejan al cerebro posterior. El estudio incluyó cientos de organoides representando a pacientes individuales con Alzheimer, así como a participantes sanos. Machairaki considera que podría ser uno de los estudios más grandes de organoides cerebrales realizados hasta ahora en la investigación sobre Alzheimer.

Los Organoides de Alzheimer Muestran Cambios Moleculares Distintos

Los organoides derivados de pacientes reprodujeron varias características biológicas importantes de la enfermedad de Alzheimer a nivel molecular. En comparación con los organoides creados a partir de individuos sanos, aquellos cultivados a partir de células de personas con Alzheimer mostraron diferencias en las proteínas involucradas en la comunicación entre las células cerebrales, la inflamación y las vías asociadas con la enfermedad.

Los investigadores luego trataron los organoides con escitalopram oxalato, un antidepresivo ampliamente recetado. En algunos organoides derivados de pacientes, el medicamento aumentó las proteínas involucradas en la señalización de serotonina y la comunicación entre las células cerebrales, que son vías que los antidepresivos están diseñados para influir. Otros organoides mostraron poca o ninguna respuesta molecular.

Machairaki afirmó: "Utilizamos estos organoides para modelar cómo podría responder el tejido de algunos pacientes a un ISRS comúnmente recetado. A un nivel a gran escala, nuestro modelo podría eventualmente utilizarse para identificar subgrupos de pacientes, basados en mecanismos moleculares subyacentes, que son más propensos a responder a ciertos medicamentos y así ayudarnos a crear tratamientos precisos y dirigidos a largo plazo".

Vesículas Pequeñas Podrían Revelar Respuesta a Medicamentos

El equipo investigó si las vesículas extracelulares liberadas por los organoides podrían servir como biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer o ayudar a los investigadores a evaluar cómo responde el tejido al tratamiento. Antes y después de tratar los organoides con escitalopram, los científicos examinaron las proteínas dentro de las vesículas extracelulares liberadas por los organoides derivados de pacientes y por los organoides de control sanos.

Las vesículas contenían proteínas involucradas en actividades cerebrales esenciales, incluyendo la comunicación entre neuronas, la memoria y la liberación de neurotransmisores. Los organoides cultivados a partir de células de personas con Alzheimer mostraron cambios claros en varias proteínas asociadas con la enfermedad. Los niveles de RAB3A, NSF y ATCAY eran más bajos en los organoides de Alzheimer. Estas proteínas desempeñan papeles importantes en la señalización normal entre las células cerebrales.

Después del tratamiento con escitalopram, los niveles de algunas proteínas aumentaron en ciertas muestras. Los cambios fueron especialmente notables en proteínas conectadas a la señalización de serotonina y vías sinápticas que los antidepresivos atacan. Algunos organoides mostraron respuestas moleculares fuertes, mientras que otros mostraron poca o ninguna variación. Según Machairaki, esta variación plantea la posibilidad de que las vesículas extracelulares de los organoides cerebrales podrían ayudar eventualmente a identificar qué pacientes son más propensos a beneficiarse de un tratamiento particular.

Construyendo Organoides Cerebrales Más Realistas

Machairaki planea desarrollar organoides más avanzados que contengan células inmunitarias y redes vasculares que imiten los vasos sanguíneos. Agregar estas características podría hacer que los tejidos sean más similares al tejido cerebral humano vivo. Con investigación adicional, espera que las vesículas extracelulares puedan algún día funcionar como un tipo de biopsia líquida. Tal prueba podría ayudar potencialmente a diagnosticar la enfermedad de Alzheimer, determinar su etapa e identificar un subtipo particular de la enfermedad en un paciente.

Machairaki enfatizó que el estudio actual representa un primer paso hacia ese objetivo.

Además de Machairaki, los científicos que contribuyeron a este trabajo incluyen a Rachel Boyd, Daiyun Dong, Ram Sagar, Waqar Ahmed, Xenia Androni, Paul Rosenberg, Constantine Lyketsos y Kenneth Witwer de Johns Hopkins, Anton Iliuk de Tymora Analytical Operations y Anton Porsteinsson de University of Rochester School of Medicine and Dentistry.

El financiamiento para este estudio fue proporcionado por los National Institutes of Health y otras instituciones. Ninguno de los autores declara un conflicto de interés relacionado bajo las políticas de Johns Hopkins University.