Descubren un nuevo mecanismo de muerte celular en Alzheimer y demencia frontotemporal

Investigadores de King's College London, en colaboración con el UK Dementia Research Institute y con el apoyo de Alzheimer's Research UK, identificaron un mecanismo previamente ignorado que podría explicar cómo mueren las células cerebrales en la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal (FTD). Este descubrimiento se centra en un proceso denominado karyoptosis, que podría abrir nuevas vías para el desarrollo de tratamientos que frenen la progresión de estas devastadoras condiciones.

Las enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el Alzheimer y la FTD, se caracterizan por la acumulación de proteínas dañinas en las neuronas. Con el tiempo, estas células nerviosas mueren, lo que contribuye a la pérdida de memoria y otros síntomas. Aunque se conocen varias formas de muerte celular, como la apoptosis, nunca se había logrado explicar completamente la extensa pérdida neuronal observada en estos trastornos.

Los investigadores hallaron que la karyoptosis puede ser el eslabón perdido que conecta la acumulación de proteínas tóxicas con la muerte celular. Este proceso se activa cuando las proteínas nocivas se acumulan dentro de una célula, lo que provoca que el núcleo, que contiene el material genético, se encoja y finalmente se rompa.

Los hallazgos, publicados en Nature Communications, se basan en un análisis de 3,000 células cerebrales recolectadas de 28 personas con FTD o enfermedad de Alzheimer en etapa terminal. Utilizando algoritmos computacionales, los investigadores identificaron diferentes formas de muerte celular que ocurrían en el tejido analizado.

Se descubrieron signos de karyoptosis en el 35 por ciento de las células del córtex frontal de personas con Alzheimer, en comparación con solo el 15 por ciento de las células de adultos mayores sanos.

El estudio fue descrito por los investigadores como la culminación de un viaje de diez años en el que se identificó por primera vez la karyoptosis en una enfermedad relativamente rara, para luego descubrir que es una característica común de las demencias que afectan a millones de personas.

Además, los investigadores descubrieron una vía molecular clave que parece controlar este proceso. Encontraron que la acumulación de proteínas tóxicas desestabiliza la membrana externa del núcleo, provocando que se encoja y finalmente se desintegre.

El equipo investigó las proteínas conocidas como kinasas, que actúan como interruptores moleculares en esta vía. En experimentos de laboratorio con neuronas de ratas, bloquear estos interruptores redujo los marcadores asociados con la karyoptosis. En particular, la interacción entre la quinasa p38 MAP y la proteína LaminB1 emergió como un objetivo prometedor para frenar o prevenir la descomposición del núcleo.

Los investigadores creen que esta vía podría eventualmente conducir a terapias que reduzcan la pérdida de células cerebrales en la demencia. Su próximo objetivo es desarrollar formas de dirigir selectivamente la interacción entre la quinasa p38 MAP y LaminB1 en humanos.

Según el Dr. Manolis Fanto, investigador principal en el Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia de King's College London, "Al dirigir específicamente la interacción entre p38 MAP quinasa y LaminB1, podríamos ralentizar el proceso de muerte celular, ganando tiempo para terapias más precisas contra enfermedades neurodegenerativas específicas".

La Dra. Rebecca Casterton, investigadora senior en el UK Dementia Research Institute y primera autora del artículo, enfatizó que "la muerte y pérdida de células en el cerebro impulsa muchos de los síntomas experimentados por las personas que viven con demencia. Nuestro estudio descubre una nueva serie de eventos químicos que pueden coordinar la muerte celular en las células cerebrales. Hemos comenzado a trazar el mapa de cómo funciona la karyoptosis, y estoy emocionada de ver los futuros avances que esto podría impulsar en la comunidad de investigación sobre demencia y más allá".

La Dra. Sara Rodrigues, gerente de investigación senior en Alzheimer's Research UK, agregó que "la identificación de la karyoptosis es un paso crucial hacia la búsqueda de objetivos para tratamientos que podrían detener o ralentizar la pérdida celular. Esto podría ayudar a ampliar la ventana para terapias que aborden las causas subyacentes de la enfermedad, acercándonos a una cura para la demencia".

El estudio, titulado "Karyoptosis media la muerte celular y la neurodegeneración bajo estrés proteotóxico", fue publicado en Nature Communications. La investigación fue financiada principalmente por Alzheimer's Research UK y el Biotechnology and Biological Sciences Research Council. Se recibió apoyo adicional de una beca proporcionada por el UK Medical Research Council y el UK Dementia Research Institute.