Un fármaco en ensayos podría prevenir el daño nervioso por quimioterapia

La quimioterapia, un tratamiento común para el cáncer, puede activar un sistema de alarma en las células inmunitarias, lo que provoca inflamación y daño en los nervios. Un estudio reciente de Weill Cornell Medicine y la Wake Forest University School of Medicine reveló que bloquear esta alarma podría proteger a los pacientes de los efectos secundarios dolorosos asociados con la quimioterapia.

Hasta un 50% de los pacientes que reciben quimioterapia desarrollan neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN), una condición que causa hormigueo, entumecimiento y dolor en manos y pies. Debido a la falta de tratamientos efectivos, muchos pacientes se ven obligados a reducir o interrumpir su terapia. Este estudio preclínico, publicado el 29 de octubre en Science Translational Medicine, sugiere formas de prevenir o reducir la CIPN y plantea la posibilidad de que pruebas de sangre futuras puedan identificar a los pacientes más en riesgo.

"Descubrimos un mecanismo molecular que se relaciona específicamente con las células inmunitarias, no con las neuronas", afirmó el coautor principal Dr. Juan Cubillos-Ruiz, profesor asociado de Infección e Inmunología en Obstetricia y Ginecología en Weill Cornell Medicine. "Esto proporciona evidencia sólida de que la neuropatía inducida por quimioterapia no es solo un problema nervioso, sino un proceso inflamatorio mediado por el sistema inmunológico, impulsado por respuestas al estrés celular".

El estudio fue co-dirigido por Dr. E. Alfonso Romero-Sandoval, profesor de anestesiología en Wake Forest University School of Medicine.

Cómo un camino de estrés celular alimenta el dolor

Investigaciones anteriores del Dr. Cubillos-Ruiz y su equipo mostraron que una vía conocida como IRE1a-XBP1 actúa como un "sistema de alarma" molecular en las células inmunitarias, activándose cuando estas células están bajo estrés. Sus estudios previos demostraron que esta vía puede provocar dolor tras cirugías e inflamación en modelos de ratones.

Para la nueva investigación, el equipo utilizó un modelo de ratón que imita el daño nervioso reportado por pacientes en quimioterapia. Descubrieron que el paclitaxel, un fármaco de quimioterapia común, induce a las células inmunitarias a producir grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno, que son moléculas que estresan a las células. Esta respuesta de estrés activa la vía IRE1a, llevando a las células inmunitarias a un estado altamente inflamatorio.

Estas células inmunitarias sobreestimuladas se trasladan hacia los ganglios raquídeos dorsales, que son los centros nerviosos sensoriales que conectan las extremidades con la médula espinal, y liberan compuestos inflamatorios que irritan y dañan los nervios. Este proceso produce síntomas clásicos de CIPN: dolor, sensibilidad al frío y pérdida de fibras nerviosas.

Bloquear el interruptor de estrés reduce el daño nervioso

El uso de herramientas genéticas para silenciar IRE1a en las células inmunitarias previno el aumento de la inflamación y redujo los comportamientos similares a la CIPN en los ratones. Los investigadores también probaron un fármaco que bloquea específicamente IRE1a y que ya se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 para el cáncer. Cuando los ratones recibieron tanto quimioterapia como el inhibidor de IRE1a, mostraron menos signos de dolor típicamente asociados con el paclitaxel, y sus nervios permanecieron más saludables.

"Nuestros hallazgos sugieren que dirigir IRE1a farmacológicamente podría mitigar la neuropatía inducida por taxanos, ayudando a los pacientes a continuar con su quimioterapia sin los efectos secundarios negativos del daño nervioso", afirmó Dr. Cubillos-Ruiz, quien también es co-líder del Programa de Biología del Cáncer en el Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell.

Dado que los inhibidores de IRE1a se están probando actualmente en personas con tumores sólidos avanzados, donde la actividad excesiva de esta vía puede contribuir al crecimiento del cáncer y la resistencia al tratamiento, los nuevos resultados sugieren que estos fármacos también podrían proteger a los pacientes del daño nervioso relacionado con la quimioterapia. Dr. Cubillos-Ruiz destacó que esta posible acción dual "podría mejorar significativamente tanto la efectividad del tratamiento del cáncer como la calidad de vida de los pacientes".

Hacia una prueba de sangre predictiva

Para explorar cómo los hallazgos preclínicos podrían aplicarse a los pacientes, el equipo realizó un pequeño estudio piloto con mujeres que recibían paclitaxel para cánceres ginecológicos. Las muestras de sangre recolectadas antes y durante cada ciclo de quimioterapia revelaron que aquellas que posteriormente desarrollaron CIPN severa mostraron una mayor activación de la vía IRE1a-XBP1 en sus células inmunitarias circulantes, incluso antes de que comenzaran los síntomas.

Esta señal temprana sugiere que una prueba de sangre podría eventualmente ayudar a identificar a los pacientes que son más propensos a desarrollar neuropatía, abriendo la puerta a medidas preventivas, que podrían incluir inhibidores de IRE1a, antes de que se produzca el daño nervioso.

Esta investigación fue apoyada por el National Cancer Institute y el National Institute of Neurological Disorders and Stroke de los National Institutes of Health, así como por el U.S. Department of Defense.