CRISPR ofrece nueva esperanza contra el cáncer de pulmón resistente

Investigadores del Instituto de Edición Genética de ChristianaCare demostraron que desactivar el gen NRF2 mediante la tecnología CRISPR puede hacer que las células de cáncer de pulmón sean nuevamente sensibles a la quimioterapia. Al bloquear este gen, el tratamiento restauró la reacción de los tumores a fármacos comunes contra el cáncer y ralentizó su crecimiento. Este avance fue publicado el 14 de noviembre en la revista Molecular Therapy Oncology.

Este progreso se basa en más de diez años de trabajo en el Instituto de Edición Genética, donde los científicos investigaron de cerca el papel de NRF2 en la resistencia a la terapia. Los hallazgos mostraron resultados consistentes tanto en pruebas de laboratorio con líneas celulares humanas de cáncer de pulmón como en estudios en animales diseñados para imitar el comportamiento real de los tumores.

"Hemos visto evidencia convincente en cada etapa de la investigación", afirmó Kelly Banas, Ph.D., autora principal del estudio y directora asociada de investigación en el Instituto de Edición Genética. "Es una base sólida para dar el siguiente paso hacia ensayos clínicos".

Ampliando el impacto más allá de un tipo de cáncer

El estudio se centró en el carcinoma de células escamosas del pulmón, una forma de cáncer de pulmón de crecimiento rápido que representa entre el 20% y el 30% de todos los casos de cáncer de pulmón, según la American Cancer Society. Se espera que más de 190,000 personas en EE.UU. reciban un diagnóstico de cáncer de pulmón en 2025.

Aunque el trabajo se concentró en esta enfermedad específica, los hallazgos apuntan a aplicaciones más amplias. La sobreactividad de NRF2 desempeña un papel importante en la resistencia a la quimioterapia en varios tumores sólidos, incluidos los cánceres de hígado, esófago y cabeza y cuello. Estos resultados indican que los enfoques de CRISPR dirigidos a NRF2 podrían eventualmente ayudar a restaurar la sensibilidad a los fármacos en múltiples cánceres resistentes al tratamiento.

"Este es un paso significativo para superar uno de los mayores desafíos en la terapia del cáncer: la resistencia a los fármacos", dijo Banas. "Al dirigirse a un factor de transcripción clave que impulsa la resistencia, hemos demostrado que la edición genética puede re-sensibilizar tumores al tratamiento estándar. Esperamos que en ensayos clínicos y más allá, esto permita que la quimioterapia mejore los resultados para los pacientes y les permita mantenerse más saludables durante todo su régimen de tratamiento".

Identificando una mutación que protege a los tumores

El equipo se centró en una mutación específica del tumor en el gen NRF2 conocida como R34G. NRF2 actúa como un controlador maestro de cómo las células responden al estrés, y cuando se vuelve excesivamente activo, las células cancerosas pueden sobrevivir mejor a la quimioterapia.

Para contrarrestar esto, los investigadores utilizaron CRISPR/Cas9 para modificar células de cáncer de pulmón que portaban la mutación R34G y luego eliminaron el gen NRF2. Este cambio restauró la capacidad de las células para responder a fármacos de quimioterapia ampliamente utilizados, como carboplatino y paclitaxel. En modelos animales, los tumores tratados directamente con CRISPR para eliminar NRF2 crecieron más lentamente y respondieron de manera más efectiva a la quimioterapia.

"Este trabajo trae un cambio transformacional en cómo pensamos sobre el tratamiento de cánceres resistentes", dijo Eric Kmiec, Ph.D., autor senior del estudio y director ejecutivo del Instituto de Edición Genética. "En lugar de desarrollar fármacos completamente nuevos, estamos utilizando la edición genética para hacer que los existentes sean efectivos nuevamente".

Beneficios significativos incluso con edición genética parcial

Uno de los hallazgos más notables fue que editar solo entre el 20% y el 40% de las células tumorales fue suficiente para mejorar la respuesta a la quimioterapia y reducir el tamaño del tumor. Este hallazgo es importante para el tratamiento clínico, ya que alterar cada célula cancerosa en un tumor puede no ser posible.

Para los estudios en ratones, los investigadores administraron CRISPR utilizando nanopartículas lipídicas (LNP), un sistema no viral que ofrece eficiencia mientras limita el riesgo de cambios genéticos no deseados. La secuenciación mostró que las ediciones estaban altamente dirigidas al gen NRF2 mutado, con muy pocas modificaciones no intencionadas en otras partes del genoma.

"El poder de esta terapia CRISPR radica en su precisión. Es como una flecha que solo golpea el blanco", dijo Banas. "Este nivel de especificidad con efectos secundarios genómicos mínimos no anticipados ofrece una verdadera esperanza para los pacientes con cáncer que podrían recibir este tratamiento en el futuro".