Investigadores desarrollan nuevos compuestos para entender mejor el Alzheimer

El Alzheimer es la principal causa de demencia y afecta actualmente a más de siete millones de personas solo en Estados Unidos. Aunque existen tratamientos que pueden ralentizar la enfermedad, la mayoría solo abordan los síntomas y ninguno puede curarla.

"El Alzheimer es una condición que sigue siendo resistente a los intentos de la comunidad científica por desarrollar una cura o tratamiento preventivo", afirmó Daniel Schultz, exbecario postdoctoral en el Warren Center for Neuroscience Drug Discovery de la Universidad de Vanderbilt.

Comprendiendo la Biología del Alzheimer

Un gran obstáculo para desarrollar mejores terapias es que los investigadores aún no comprenden completamente la biología detrás de la enfermedad de Alzheimer. Este problema también afecta la investigación en muchas otras enfermedades neurológicas y trastornos del neurodesarrollo.

Los científicos han identificado genes y proteínas que pueden contribuir a estas condiciones, pero estudiarlos puede ser extremadamente difícil cuando no se cuenta con una forma confiable de cambiar cómo se comportan esos objetivos biológicos.

Una estrategia consiste en utilizar compuestos herramienta. Estas sustancias químicas interactúan con proteínas particulares y pueden aumentar o reducir su actividad. Aunque muchos compuestos herramienta no son adecuados para su uso como medicamentos, debido a que pueden afectar objetivos no deseados o causar toxicidad, son muy valiosos para investigar la función de una proteína. Este conocimiento puede ser un paso importante hacia el desarrollo de nuevos tratamientos.

Enfocándose en la Proteína TAOK1

En un estudio publicado en ACS Chemical Neuroscience, Schultz y la coautora principal Lauren Parr, estudiante de doctorado en el Departamento de Farmacología, desarrollaron un compuesto que inhibe selectivamente la TAOK-1. Esta proteína ha sido vinculada a la enfermedad de Alzheimer, pero ha permanecido poco entendida en parte porque los investigadores han carecido de compuestos adecuados para estudiarla.

La mayor parte del trabajo se realizó en el WCNDD bajo la dirección del Director Ejecutivo Craig Lindsley. Este centro es una start-up de biotecnología en etapa clínica dentro de Vanderbilt y su pipeline de descubrimiento de fármacos incluye actualmente cinco compuestos en ensayos clínicos de fase I.

Para encontrar compuestos útiles, Schultz, Parr y otros investigadores del WCNDD crearon una gran colección de moléculas relacionadas, cada una con una estructura ligeramente diferente. El equipo luego evaluó cómo estos compuestos afectaban a la TAOK-1 y determinó si poseían propiedades deseables en potenciales medicamentos.

"Este proyecto mostró la fortaleza de la infraestructura de descubrimiento de fármacos del WCNDD", dijo Schultz.

El Primer Inhibidor Selectivo de TAOK1

La colaboración llevó al descubrimiento de VU6083859, el primer inhibidor selectivo de TAOK-1. Este compuesto podría proporcionar un punto de partida para la investigación destinada a desarrollar futuros tratamientos para la enfermedad de Alzheimer.

Otro compuesto produjo un resultado inesperado. Este, denominado VU6080195, activó las tres proteínas de la familia TAOK en lugar de inhibirlas.

"Nuestra comprensión de las proteínas TAOK se ha centrado en gran medida en su inhibición, por lo que estamos emocionados ante la perspectiva de estudiar los efectos neurológicos de aumentar su actividad", comentó Schultz. "Como científicos, a veces nos perdemos en la planificación de nuestros proyectos y en esperar que las cosas vayan de cierta manera, así que fue muy divertido ver este resultado inesperado".

Nuevas Herramientas para la Investigación del Alzheimer

Una comprensión más profunda de la biología de la enfermedad puede mejorar las posibilidades de encontrar tratamientos efectivos. Con estos dos compuestos ahora disponibles, los neurocientíficos pueden examinar cómo funciona la familia de proteínas TAOK y explorar sus vínculos con el Alzheimer y otras enfermedades neurológicas.

Los hallazgos podrían eventualmente ayudar a los investigadores a identificar nuevas estrategias de tratamiento y quizás contribuir a la búsqueda a largo plazo de una cura.

El artículo "Discovery of VU6083859, a TAOK1 Selective Inhibitor, and VU6080195, a pan-TAOK Activator" fue publicado en ACS Chemical Neuroscience.

La investigación recibió financiamiento de la William K. Warren Foundation y apoyo del Zenobia y Mark Godschalk Alzheimer’s Research Endowment, el Helen H. y Morris D. Hartman, MD 1910, Neurological Research Fund, el Warren Center for Neuroscience Drug Discovery y el Vanderbilt Institute for Therapeutic Advances.