El ciclo sueño-vigilia roto podría impulsar el Alzheimer, según estudio

El Alzheimer a menudo descompone los patrones diarios de las personas, generando dificultades para dormir, inquietud y siestas frecuentes como señales de alerta temprana. En etapas avanzadas, los pacientes suelen experimentar "sundowning", un aumento de confusión y agitación que ocurre al final del día. Estas alteraciones sugieren una relación estrecha entre la progresión del Alzheimer y el sistema circadiano, el reloj biológico interno que regula el sueño y otros ciclos biológicos diarios. Sin embargo, hasta hace poco, los científicos no comprendían completamente la profundidad de esta conexión.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Washington en San Luis demostró, en modelos de ratones, que el Alzheimer interfiere con los ritmos circadianos en células cerebrales específicas. Esta alteración modifica cómo y cuándo cientos de genes se activan y desactivan, alterando procesos clave para el correcto funcionamiento del cerebro. Los hallazgos, publicados el 23 de octubre en Nature Neuroscience, sugieren que restaurar o estabilizar estos ritmos internos podría abrir nuevas vías para el tratamiento del Alzheimer.

El Dr. Erik S. Musiek, profesor de neurología en WashU Medicine y líder del estudio, afirmó: "Hay 82 genes asociados con el riesgo de Alzheimer, y descubrimos que el ritmo circadiano controla la actividad de aproximadamente la mitad de ellos". En ratones diseñados para modelar la enfermedad, estos genes ya no seguían sus patrones diarios habituales. "Saber que muchos de estos genes relacionados con el Alzheimer están regulados por el ritmo circadiano nos brinda la oportunidad de encontrar tratamientos terapéuticos para manipularlos y prevenir la progresión de la enfermedad".

El impacto de la alteración del sueño

Musiek, quien co-dirige el Centro de Ritmos Biológicos y Sueño (COBRAS) en WashU Medicine y se especializa en envejecimiento y demencia, destacó que el sueño perturbado es uno de los problemas más frecuentes reportados por los cuidadores de pacientes con Alzheimer. Su trabajo anterior mostró que los cambios en el sueño comienzan años antes de que la pérdida de memoria se haga evidente. Más allá del agotamiento para pacientes y cuidadores, estas interrupciones generan estrés que puede acelerar la progresión de la enfermedad.

Romper este ciclo, explicó, comienza por identificar dónde se origina. El sistema circadiano del cuerpo regula aproximadamente el 20% de todos los genes en el genoma humano, orquestando procesos vitales como la digestión, la respuesta inmune y los ciclos de sueño-vigilia.

En investigaciones anteriores, Musiek identificó una proteína llamada YKL-40 que fluctúa naturalmente a lo largo del día y ayuda a controlar los niveles normales de amiloide en el cerebro. Un exceso de YKL-40, vinculado al riesgo de Alzheimer en humanos, puede desencadenar la acumulación de amiloide, una proteína pegajosa que forma placas, uno de los sellos distintivos de la enfermedad.

El efecto del amiloide en los mecanismos de temporización del cerebro

Dado que los síntomas del Alzheimer siguen un patrón diario repetitivo, el equipo sospechó que más proteínas y genes regulados por el circadiano podrían estar involucrados. En el nuevo estudio, examinaron la actividad génica en los cerebros de ratones que desarrollaron acumulación de amiloide, así como en ratones jóvenes sanos y en ratones mayores sin placas. Se recogieron muestras cada dos horas durante un período de 24 horas para rastrear cómo cambiaba la expresión génica a lo largo del ciclo circadiano.

Los investigadores encontraron que los depósitos de amiloide interrumpieron el ritmo normal de cientos de genes en dos tipos clave de células cerebrales: microglía y astrocitos. Las microglías actúan como las células inmunitarias del cerebro, eliminando desechos y materiales dañinos, mientras que los astrocitos ayudan a las neuronas a comunicarse y mantener una función saludable. Muchos de los genes afectados son responsables de la capacidad de las microglías para eliminar desechos, incluido el amiloide.

Aunque estos genes no se apagaron por completo, su orden y temporización habituales se volvieron caóticos, debilitando el sistema coordinado del cerebro para eliminar toxinas.

Nuevos ritmos y posibles terapias

El estudio también reveló que las placas de amiloide parecían crear nuevos patrones rítmicos en genes que normalmente no siguen un ciclo diario. Muchos de estos genes están involucrados en la inflamación o en la respuesta del cerebro al estrés y al desequilibrio.

Según Musiek, estos descubrimientos sugieren que las terapias dirigidas a ajustar los ritmos circadianos en microglías y astrocitos podrían apoyar una actividad cerebral más saludable. "Aún tenemos muchas cosas que necesitamos entender, pero donde se encuentra la clave es en tratar de manipular el reloj de alguna manera, hacerlo más fuerte, más débil o apagarlo en ciertos tipos de células", dijo. "En última instancia, esperamos aprender a optimizar el sistema circadiano para prevenir la acumulación de amiloide y otros aspectos de la enfermedad de Alzheimer".

Esta investigación fue apoyada por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (R01AG054517, T32AG058518), el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (R01NS102272) y los Institutos Nacionales de Salud (R00AG061231). Los autores señalaron que el contenido refleja sus hallazgos y no necesariamente representa la opinión oficial de los NIH.