Revolucionaria nanoterapia revierte el Alzheimer en ratones

Un equipo de investigación co-liderado por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y el Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan (WCHSU), en colaboración con socios del Reino Unido, presentó un enfoque innovador de nanoterapia que logró revertir el Alzheimer en modelos de ratones. En lugar de utilizar nanopartículas como simples transportadores de medicamentos, los científicos diseñaron nanopartículas bioactivas que actúan como "fármacos supramoleculares". Este tratamiento se centró en restaurar la barrera hematoencefálica (BBB), un punto de control vascular que mantiene el entorno interno del cerebro. Al reparar esta interfaz, los animales mostraron una reversión de la patología asociada al Alzheimer.

El cerebro consume aproximadamente el 20% de la energía del cuerpo en adultos y hasta un 60% en niños. Esta energía llega a través de una red vascular excepcionalmente densa, donde cada neurona es alimentada por su propio capilar. Con alrededor de mil millones de capilares, el cerebro depende de una vasculatura saludable para mantener su función y resistir enfermedades. Estas observaciones subrayan cómo la salud vascular se relaciona con condiciones como la demencia y el Alzheimer, donde el daño al sistema vascular está estrechamente asociado.

Función de la barrera hematoencefálica y eliminación de proteínas de desecho

La BBB es un escudo celular y fisiológico que separa el tejido cerebral de la sangre circulante, ayudando a bloquear patógenos y toxinas. Los investigadores demostraron que, al actuar sobre un mecanismo específico, las "proteínas de desecho" dañinas producidas en el cerebro pueden cruzar esta barrera y ser eliminadas en el torrente sanguíneo. En la enfermedad de Alzheimer, la proteína amiloide-beta (Aß) es la principal proteína de desecho, y su acumulación interfiere con la función neuronal.

El equipo trabajó con modelos de ratones diseñados para sobreproducir Aß y desarrollar un marcado deterioro cognitivo que refleja las características del Alzheimer. Los animales recibieron tres dosis de los fármacos supramoleculares, seguidas de un monitoreo regular. "Solo una hora después de la inyección, observamos una reducción del 50-60% en la cantidad de Aß dentro del cerebro", explicó Junyang Chen, primer coautor del estudio y estudiante de doctorado en University College London (UCL).

Los resultados terapéuticos fueron notables. A través de varias pruebas de comportamiento y memoria realizadas durante meses, los animales fueron evaluados en diferentes etapas de la enfermedad. En un ejemplo, un ratón de 12 meses (equivalente a un humano de 60 años) fue tratado con las nanopartículas y evaluado seis meses después. A los 18 meses de edad (equivalente a un humano de 90 años), su comportamiento coincidía con el de un ratón sano.

Restauración de la vasculatura para reiniciar la autolimpieza del cerebro

"El efecto a largo plazo proviene de la restauración de la vasculatura del cerebro. Creemos que funciona como una cascada: cuando las especies tóxicas como la amiloide-beta (Aß) se acumulan, la enfermedad progresa. Pero una vez que la vasculatura puede funcionar nuevamente, comienza a eliminar Aß y otras moléculas dañinas, permitiendo que todo el sistema recupere su equilibrio. Lo notable es que nuestras nanopartículas actúan como un fármaco y parecen activar un mecanismo de retroalimentación que devuelve esta vía de eliminación a niveles normales", afirmó Giuseppe Battaglia, profesor de investigación de ICREA en el IBEC y líder del estudio.

En el Alzheimer, ocurre una ruptura clave en el proceso natural de eliminación del cerebro para especies tóxicas como Aß. En condiciones normales, la proteína LRP1 actúa como un portero molecular. Reconoce a Aß, se une a él a través de ligandos y ayuda a transportarlo a través de la BBB hacia el torrente sanguíneo para su eliminación. El sistema es delicado. Si LRP1 se une a demasiada Aß de manera demasiado fuerte, el transporte se congestiona y LRP1 se degrada dentro de las células de la BBB, reduciendo el número de transportadores disponibles. Si la unión es demasiado débil, la señal de transporte es insuficiente. Cualquiera de estos escenarios lleva a la acumulación de Aß en el cerebro.

Los fármacos supramoleculares actúan como un interruptor de reinicio. Al imitar los ligandos de LRP1, se unen a Aß, atraviesan la BBB y desencadenan la eliminación de especies tóxicas. A medida que este proceso se reanuda, la vasculatura recupera su papel natural de eliminación de desechos y vuelve a su función normal.

Nanopartículas de precisión y control de receptores

En este trabajo, las nanopartículas operan como agentes terapéuticos por derecho propio. Construidas a través de una estrategia de ingeniería molecular de abajo hacia arriba, combinan un tamaño controlado con un número definido de ligandos en la superficie para crear una plataforma multivalente con interacciones altamente específicas en los receptores celulares. Al involucrar el tráfico de receptores en la membrana celular, proporcionan una nueva forma de modular la actividad de los receptores. Esta precisión apoya la eliminación eficiente de Aß y ayuda a reequilibrar el sistema vascular que protege la salud cerebral.

Este concepto terapéutico apunta hacia futuras estrategias clínicas que aborden la contribución vascular a la enfermedad de Alzheimer y busquen mejorar los resultados para los pacientes. "Nuestro estudio demostró una eficacia notable al lograr una rápida eliminación de Aß, restaurando la función saludable en la barrera hematoencefálica y llevando a una notable reversión de la patología del Alzheimer", concluyó Lorena Ruiz Pérez, investigadora del grupo de Biónica Molecular del IBEC y profesora asistente en la Universidad de Barcelona (UB).

El proyecto reunió al Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), al Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan, al Hospital de Xiamen de la Universidad de Sichuan, al University College London, al Laboratorio Clave de Psicorradiología y Neuromodulación de Xiamen, a la Universidad de Barcelona, a la Academia China de Ciencias Médicas y a la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA).