Descubren un nuevo desencadenante del Alzheimer y un fármaco que lo frena

Un prometedor compuesto experimental, desarrollado por investigadores de ETH Zurich, podría ofrecer una nueva forma de ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. En estudios realizados con ratones, el tratamiento redujo la pérdida de neuronas, ayudó a los animales a vivir más tiempo y apuntó a un proceso biológico que los medicamentos actuales para el Alzheimer no abordan.

El compuesto, conocido como "Compuesto 10", es el resultado de casi dos décadas de trabajo lideradas por la profesora Ursula Quitterer, especialista en farmacología molecular en ETH Zurich. La investigación comenzó hace casi 20 años cuando Quitterer recibió muestras de tejido cerebral de un colega en el Hospital Universitario Ain Shams en El Cairo. Las muestras, recolectadas durante cirugías de tumores, provenían de personas con demencia y de individuos sin la enfermedad.

Estas muestras impulsaron una investigación sobre una proteína llamada GRK2, que ha sido el foco de la investigación de Quitterer durante muchos años. Esta proteína juega un papel importante en el organismo, ayudando a las células a responder a señales y adaptarse al estrés. Está activa en varios órganos, incluido el corazón y el cerebro, donde apoya la función saludable de las neuronas.

Utilizando tanto tejido cerebral humano como modelos de ratones con Alzheimer, el equipo de ETH Zurich descubrió que GRK2 podría ser un contribuyente importante a la demencia. Sus hallazgos fueron publicados recientemente en la revista Cell Reports Medicine.

Cuando una proteína protectora se vuelve dañina

GRK2 existe en dos formas dentro de las células. Una forma funciona normalmente, mientras que la otra se vuelve inactiva a través de procesos celulares. Los investigadores encontraron que la versión inactiva se acumula en grandes cantidades en los cerebros de personas con demencia. Patrones similares también se observaron en ratones que desarrollan síntomas similares al Alzheimer.

Experimentos adicionales revelaron que las moléculas inactivas de GRK2 se agrupan dentro de las neuronas, adheriéndose a las mitocondrias, las estructuras que suelen ser referidas como "las centrales energéticas" de las células, e interfiriendo con su función. "Los agregados de GRK2 bloquean los poros de las mitocondrias, reduciendo la cantidad de energía que pueden suministrar y llevando a una situación de estrés dentro de las células", explica Quitterer.

El equipo también encontró que la GRK2 inactiva parece aumentar la producción de beta-amiloide, un fragmento de proteína ampliamente asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esto crea un ciclo dañino, donde el beta-amiloide agrega estrés adicional a las neuronas, lo que lleva a la formación de aún más GRK2 inactiva. A medida que más GRK2 se acumula y forma agregados, el proceso de la enfermedad continúa acelerándose.

El Compuesto 10 rompe el ciclo

Para interrumpir este ciclo, los investigadores diseñaron y probaron varios compuestos experimentales en cultivos celulares y ratones. Entre ellos, el Compuesto 10 mostró los resultados más sólidos. Este compuesto previno que las moléculas de GRK2 formaran agregados dañinos, permitiendo que las mitocondrias funcionaran más eficazmente. Como resultado, se redujeron los depósitos de beta-amiloide, las neuronas se mantuvieron más saludables y se ralentizó la muerte celular.

Los beneficios se extendieron más allá del cerebro. En ratones, el Compuesto 10 también mejoró la función cardíaca e influyó en los cambios relacionados con el envejecimiento. Los investigadores observaron que los animales tratados desarrollaron menos canas a medida que envejecían.

Por qué la investigación tomó casi dos décadas

El equipo completó la fase de investigación básica y presentó una solicitud de patente para el Compuesto 10. Según Quitterer, una de las razones por las que el trabajo tomó tanto tiempo es la naturaleza de la investigación sobre el Alzheimer. "Todo lleva mucho tiempo en la investigación sobre el Alzheimer", explica Quitterer. Debido a que el Alzheimer es una enfermedad relacionada con la edad, los investigadores trabajaron con ratones mayores, que generalmente tenían entre uno y dos años. Cada experimento requería un tiempo similar antes de que se pudieran extraer conclusiones significativas y comenzar la siguiente etapa de la investigación. "Es todo mucho más lento que en la investigación del cáncer, por ejemplo".

Un nuevo objetivo para futuros tratamientos del Alzheimer

ETH Zurich y los investigadores ahora buscan una empresa interesada en avanzar el Compuesto 10 hacia el desarrollo de medicamentos. "El Alzheimer es una enfermedad muy compleja", dice Quitterer. Los medicamentos actuales no curan la enfermedad, sino que, en el mejor de los casos, retrasan su progresión por varios meses. "Por eso es tan importante que ahora hemos identificado una nueva proteína objetivo en forma de GRK2, así como un ingrediente activo que opera a través de GRK2 y, por lo tanto, a través de un mecanismo diferente al de los medicamentos actuales para el Alzheimer".

Aunque se necesita mucha más investigación antes de que el compuesto pueda ser probado en personas, el descubrimiento abre la puerta a una nueva estrategia de tratamiento. Los investigadores creen que combinar el Compuesto 10 con medicamentos existentes para el Alzheimer podría proporcionar eventualmente mayores beneficios y mejorar la calidad de vida de los pacientes.