Investigación revela cómo los atascos de proteínas afectan el envejecimiento cerebral

Científicos de Stanford University descubrieron un factor crucial que podría explicar por qué el cerebro se deteriora con la edad. Su investigación reveló que los atascos en el sistema de producción de proteínas de las células podrían desencadenar una serie de disfunciones asociadas al deterioro cognitivo y a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

El estudio, publicado en la revista Science, se centró en cómo el envejecimiento interfiere con la "proteostasis", el sistema que permite a las células construir, mantener y eliminar proteínas correctamente. Cuando este proceso falla, las proteínas dañadas pueden acumularse en grumos perjudiciales que afectan el funcionamiento normal del cerebro.

Los investigadores afirmaron que estos hallazgos proporcionan una de las explicaciones más claras sobre por qué los cerebros envejecidos son cada vez más vulnerables a enfermedades y declives mentales. La autora del estudio, Judith Frydman, mencionó: "Sabemos que muchos procesos se vuelven más disfuncionales con la edad, pero realmente no entendemos los principios moleculares fundamentales de por qué envejecemos. Nuestro nuevo estudio comienza a proporcionar una explicación mecanicista para un fenómeno ampliamente observado durante el envejecimiento, que es el aumento de la agregación y disfunción en los procesos que fabrican proteínas".

Un pez pequeño con grandes pistas sobre el envejecimiento

Para investigar lo que sucede en los cerebros envejecidos, los investigadores utilizaron el pez killifish turquesa, Nothobranchius furzeri. Este pez, nativo de charcas de agua dulce temporales en la sabana africana, tiene una vida extremadamente corta y desarrolla rápidamente muchos problemas relacionados con la edad, lo que lo convierte en un modelo ideal para la investigación sobre el envejecimiento.

Debido a que los ratones y otros mamíferos envejecen mucho más lentamente, estudiar las causas biológicas del envejecimiento puede llevar años. Los killifish permiten a los científicos observar esos mismos procesos en un marco temporal mucho más rápido.

El equipo comparó peces jóvenes, adultos y viejos, examinando diversos aspectos de la producción de proteínas en las células cerebrales. Midieron los niveles de aminoácidos, ARN de transferencia, ARN mensajero (ARNm), proteínas y otros componentes involucrados en la fabricación celular de proteínas.

Cómo comienza a desmoronarse la producción de proteínas

La proteostasis depende de un equilibrio cuidadoso entre la creación de proteínas y la eliminación de las dañadas. También ayuda a prevenir que las proteínas se plieguen incorrectamente y se adhieran entre sí formando agregados tóxicos. Estos grumos de proteínas están fuertemente asociados con enfermedades neurodegenerativas, incluido el Alzheimer.

El laboratorio de Frydman ha pasado años estudiando cómo las células mantienen la proteostasis en organismos más simples como levaduras y nematodos. Los nuevos hallazgos muestran que mecanismos de envejecimiento similares también ocurren en vertebrados más complejos como los killifish y los humanos.

Frydman afirmó: "Con el envejecimiento, surgen problemas misteriosos a muchos niveles: mecánico, celular y de órgano; pero una característica común es que todos esos procesos son mediados por proteínas. Este estudio confirma que, durante el envejecimiento, la maquinaria central que fabrica proteínas comienza a tener problemas de calidad".

Los investigadores rastrearon el problema hasta una fase específica de la síntesis de proteínas conocida como elongación de la traducción. Durante este proceso, los ribosomas se desplazan a lo largo de las cadenas de ARNm y ensamblan proteínas añadiendo aminoácidos uno a la vez.

En los cerebros de los peces mayores, los ribosomas frecuentemente se detenían o chocaban entre sí. Estos "atascos" moleculares redujeron la producción de proteínas saludables y aumentaron la agregación de proteínas.

Jae Ho Lee, coautor del estudio, destacó: "Nuestros resultados muestran que los cambios en la velocidad del movimiento de los ribosomas a lo largo del ARNm pueden tener un impacto profundo en la homeostasis de las proteínas y destacan la naturaleza esencial de la velocidad de elongación de la traducción de diferentes ARNm en el contexto del envejecimiento".

Resolviendo otro misterio del envejecimiento

El descubrimiento también podría ayudar a explicar otro rasgo desconcertante del envejecimiento llamado "desacoplamiento de proteínas y transcritos". En organismos envejecidos, los cambios en los niveles de ARNm a menudo dejan de coincidir con los cambios en los niveles de proteínas, a pesar de que el ARNm lleva las instrucciones necesarias para construir proteínas.

El equipo de Stanford encontró que las interrupciones en la síntesis de proteínas relacionadas con el envejecimiento, particularmente las que involucran ribosomas, pueden explicar por qué ocurre este desacoplamiento.

Muchos de los problemas afectados por estos fallos están involucrados en mantener la estabilidad del genoma y la integridad celular. A medida que esos sistemas se debilitan, puede seguir una disfunción más amplia relacionada con el envejecimiento.

Frydman concluyó: "Demostrar que el proceso de producción de proteínas pierde fidelidad con el envejecimiento proporciona una especie de justificación subyacente de por qué todos estos otros procesos comienzan a funcionar mal con la edad. Y, por supuesto, la clave para resolver un problema es entender por qué ha fallado. De lo contrario, solo se está buscando a ciegas".

Nuevos objetivos potenciales para el Alzheimer y el declive cognitivo

Los investigadores ahora planean investigar si la disfunción de los ribosomas contribuye directamente a enfermedades neurodegenerativas humanas y si terapias destinadas a mejorar la producción de proteínas podrían ayudar a proteger el cerebro envejecido.

Están especialmente interesados en explorar si aumentar la eficiencia de la traducción o mejorar el control de calidad de los ribosomas podría restaurar un equilibrio más saludable de proteínas en las células cerebrales y potencialmente ralentizar el declive cognitivo.

Lee comentó: "Este trabajo proporciona nuevos conocimientos sobre la biogénesis, función y homeostasis de las proteínas en general, así como un nuevo objetivo potencial para la intervención en enfermedades asociadas con el envejecimiento".

El equipo también está estudiando cómo estos procesos moleculares influyen en la longevidad y el envejecimiento cognitivo en múltiples especies.

Judith Frydman, profesora de biología en la Escuela de Humanidades y Ciencias y de genética en la Escuela de Medicina, es también miembro de Stanford Bio-X, el Stanford Cancer Institute y el Wu Tsai Neurosciences Institute, además de ser co-directora del Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research en Stanford. Su trabajo adicional sobre los mecanismos del envejecimiento neuronal humano y su vínculo con la enfermedad de Alzheimer en el laboratorio de Frydman está financiado por la Knight Initiative for Brain Resilience.