Descubren un interruptor oculto que alimenta la inflamación cerebral en Alzheimer

El cerebro cuenta con defensas inmunitarias que detectan amenazas y protegen las células nerviosas. Sin embargo, estudios recientes sugieren que en la enfermedad de Alzheimer, estas células inmunitarias quedan atrapadas en un estado de activación crónica. En lugar de ayudar, provocan una inflamación continua que puede dañar las conexiones entre las células cerebrales.

Investigadores del Instituto Scripps identificaron un mecanismo molecular clave en este proceso. Utilizando células cerebrales humanas de Alzheimer y otros modelos experimentales, el equipo descubrió un cambio químico que puede llevar la respuesta inmune del cerebro a un estado de sobreactivación. Los hallazgos, publicados en Cell Chemical Biology, apuntan a un nuevo objetivo prometedor para futuros tratamientos de Alzheimer.

Una proteína clave vinculada a la inflamación cerebral

El estudio se centra en una proteína llamada STING, que normalmente actúa como parte del sistema de alerta temprana del cuerpo ante amenazas. Los investigadores hallaron que en la enfermedad de Alzheimer, STING sufre una modificación química conocida como S-nitrosilación (SNO), que parece aumentar su actividad, alimentando la inflamación dañina.

Cuando los científicos bloquearon esta modificación química específica en un modelo de ratón con Alzheimer, los niveles de neuroinflamación disminuyeron.

"Este es un nuevo y importante objetivo terapéutico para la enfermedad de Alzheimer", afirmó el autor principal Stuart Lipton, titular de la Cátedra Endowed Step Family Foundation en el Instituto Scripps y neurólogo clínico. "Es emocionante ver que bloquear este interruptor en ratones reduce la inflamación y protege las conexiones neuronales que se pierden en Alzheimer, especialmente porque encontramos que la misma vía se activa en muestras de cerebro humano con Alzheimer y en modelos derivados de células madre humanas".

El descubrimiento de un proceso químico dañino

Más de 30 años atrás, Lipton descubrió el proceso biológico conocido como S-nitrosilación. Durante esta reacción, una molécula relacionada con el óxido nítrico (NO) se une a un aminoácido cisteína dentro de una proteína, creando lo que los científicos denominan "SNO" y alterando el comportamiento de la proteína.

Investigaciones previas del laboratorio de Lipton han demostrado que este proceso puede ser desencadenado por factores como el envejecimiento, la inflamación y exposiciones ambientales como la contaminación del aire y el humo de incendios. Cuando un gran número de proteínas se ve afectado, la interrupción resultante, descrita como una "tormenta SNO", puede interferir con la función celular normal.

Los investigadores han vinculado este fenómeno a varias enfermedades, incluyendo cáncer, enfermedad de Parkinson y Alzheimer.

Identificando el interruptor de Alzheimer

Para el nuevo estudio, el equipo de Lipton se centró en STING porque investigaciones anteriores ya lo habían relacionado con la inflamación en Alzheimer. Liderados por la investigadora postdoctoral Lauren Carnevale, el grupo trabajó con el profesor John Yates III, un experto en espectrometría de masas. Juntos, identificaron la ubicación exacta en STING donde ocurre la S-nitrosilación.

Su investigación reveló que la reacción afecta un componente específico de la proteína llamado cisteína 148. Una vez que este sitio se vuelve S-nitrosilado, STING comienza a agruparse en complejos más grandes que activan respuestas inflamatorias.

Los investigadores detectaron altos niveles de esta forma alterada, conocida como SNO-STING, en tejido cerebral postmortem de personas con Alzheimer. También se encontraron niveles elevados en células inmunitarias del cerebro humano cultivadas en laboratorio y expuestas a proteínas relacionadas con Alzheimer, así como en un modelo de ratón de la enfermedad.

Un ciclo de inflamación autosostenido

El equipo también descubrió que los cúmulos de proteínas comúnmente asociados con la enfermedad de Alzheimer, incluyendo la beta-amiloide y la alfa-sinucleína, pueden desencadenar la S-nitrosilación de STING. Este hallazgo sugiere que la inflamación puede quedar atrapada en un ciclo repetitivo. Los agregados de proteínas, junto con el envejecimiento y factores ambientales, pueden iniciar una inflamación que genera óxido nítrico. Ese óxido nítrico puede promover la S-nitrosilación de STING, lo que impulsa aún más la inflamación y amplifica el proceso.

Para probar si interrumpir este ciclo podría ser beneficioso, los investigadores diseñaron una versión de STING que carecía de cisteína 148 y, por lo tanto, no podía sufrir S-nitrosilación. Cuando esta proteína modificada se introdujo en un modelo de ratón con Alzheimer, las células inmunitarias del cerebro mostraron niveles de inflamación mucho más bajos. Además, las sinapsis que conectan las células nerviosas se protegieron de la deterioración. Preservar estas conexiones se asocia fuertemente con la protección contra el deterioro cognitivo observado en la demencia.

Una nueva estrategia de tratamiento potencial

"Lo que hace que este objetivo sea particularmente prometedor es que podemos silenciar la sobreactivación patológica de STING sin apagar la respuesta inmune normal", afirmó Lipton. "Todavía necesitas STING para protegerte de infecciones, y al dirigirnos a la cisteína 148, no estamos bloqueando toda la molécula; solo estamos evitando que STING se sobreactive".

El equipo de investigación ahora está desarrollando pequeñas moléculas diseñadas para bloquear la cisteína 148 y planea evaluarlas en futuros estudios preclínicos.

Además de Lipton, Carnevale y Yates, los autores del estudio, titulado "La regulación redox de las vías neuroinflamatorias contribuye al daño en el cerebro de Alzheimer", son Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich y Amanda J. Roberts del Instituto Scripps.

Este trabajo fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud y el Departamento de Defensa de EE.UU.