Descubren un método inesperado para que las células del cáncer pancreático se autodestruyan

Un estudio publicado en Oncotarget destacó un enfoque prometedor para combatir el cáncer pancreático. La investigación, liderada por Kweku Ofosu-Asante y Nazarius S. Lamango de la Florida A&M University College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, examinó compuestos experimentales conocidos como inhibidores de cisteína poliisoprenilados (PCAIs), que demostraron efectos anticancerígenos significativos.

El adenocarcinoma ductal pancreático es uno de los tipos de cáncer más mortales, en gran parte debido a la alta prevalencia de mutaciones en el gen KRAS, que facilitan el crecimiento tumoral y dificultan su tratamiento. A pesar de que se han desarrollado terapias dirigidas a ciertas mutaciones de KRAS, muchos pacientes aún carecen de opciones efectivas. Por ello, los investigadores continúan buscando terapias que funcionen en un rango más amplio de cánceres impulsados por KRAS.

En el estudio, se analizaron los PCAIs, creados originalmente para interferir con la señalización anormal de KRAS. Se estudiaron células de cáncer pancreático con mutaciones en KRAS para evaluar cómo estos compuestos influyen en la supervivencia, movimiento e invasión de las células cancerosas.

Un compuesto experimental ralentiza el movimiento celular del cáncer

Dos de los PCAIs mostraron efectos anticancerígenos particularmente fuertes, y se centraron en un compuesto líder conocido como NSL-YHJ-2-27. Este compuesto redujo significativamente la viabilidad de las células de cáncer pancreático y limitó su capacidad de migrar. A una concentración de solo 1 µM, NSL-YHJ-2-27 bloqueó más del 90% de la migración celular, sugiriendo que podría ayudar a reducir la propagación del cáncer a otras partes del cuerpo.

Además, los investigadores encontraron que los PCAIs interferían con varios procesos biológicos que las células cancerosas dependen para sobrevivir. El tratamiento redujo los niveles de importantes proteínas G monoméricas involucradas en el movimiento e invasión celular, alteró la actividad de genes vinculados a la progresión tumoral y causó importantes alteraciones en el citoesqueleto de actina, lo que llevó a que las células cancerosas se redondearan y perdieran gran parte de su movilidad.

Hiperactivando las vías de señalización del cáncer

Uno de los hallazgos más sorprendentes del estudio fue que los PCAIs causaron una sobreactivación de dos vías de señalización comúnmente asociadas con el crecimiento del cáncer: MAPK y PI3K/AKT. En lugar de apagar estas vías, los PCAIs las hiperactivaron. Aunque estas vías normalmente apoyan el crecimiento tumoral, la activación excesiva puede desestabilizar las funciones celulares normales y llevar a la muerte celular.

La evidencia del estudio respaldó esta explicación. Las células tratadas con PCAIs produjeron niveles más altos de especies reactivas de oxígeno, activaron enzimas caspasas, aumentaron los niveles de la proteína pro-apoptótica BAX y experimentaron apoptosis, un tipo de muerte celular programada.

Cambios en la actividad genética y modelos tumorales

Los investigadores también realizaron análisis transcriptómicos para examinar los cambios en la actividad genética tras el tratamiento. Encontraron cambios extensos en la expresión génica; varios genes conocidos por sus funciones supresoras de tumores se activaron más, mientras que los genes vinculados a la progresión y metástasis del cáncer se activaron menos.

Adicionalmente, se realizaron pruebas utilizando modelos de esferoides tumorales tridimensionales, que se asemejan más a los tumores reales que los cultivos celulares estándar. En estos modelos, el tratamiento con PCAI provocó que los esferoides tumorales se desintegraran, redujo su capacidad de invadir tejidos circundantes y aumentó el número de células apoptóticas. Estos resultados sugieren que los compuestos siguen siendo efectivos en entornos tumorales más realistas.

Según los investigadores, uno de los aspectos más significativos de los hallazgos es que los PCAIs parecen ser capaces de dirigirse a células cancerosas impulsadas por varias mutaciones diferentes de KRAS, en lugar de enfocarse en una única forma mutante. Esta actividad más amplia podría ayudar a abordar algunas de las limitaciones de los tratamientos actuales dirigidos a KRAS.

En resumen, el estudio mostró que los PCAIs pueden producir poderosos efectos anticancerígenos en células de cáncer pancreático al interrumpir redes de señalización críticas, aumentar el estrés oxidativo y activar la apoptosis. Los hallazgos apoyan la investigación adicional sobre los PCAIs como tratamientos potenciales para el cáncer pancreático y otros cánceres impulsados por mutaciones de KRAS.