Científicos logran la mirada más detallada dentro de las gotas de ADN

En cada célula humana, se lleva a cabo un extraordinario proceso de organización molecular. Aproximadamente seis pies de ADN deben ser empaquetados dentro de un núcleo que apenas tiene una décima parte del ancho de un cabello humano, manteniendo al mismo tiempo el ADN accesible para realizar funciones esenciales.

Para lograr esto, el ADN se enrolla alrededor de proteínas formando nucleosomas. Estos nucleosomas se conectan como cuentas en un hilo y se pliegan en fibras de cromatina, que luego se compactan aún más para caber dentro del núcleo.

Descubriendo cómo el ADN alcanza su forma más compacta

Durante muchos años, los investigadores no supieron cómo ocurría este nivel adicional de compactación de la cromatina. En 2019, el investigador del HHMI, Michael Rosen, y su equipo en el Centro Médico UT Southwestern informaron que los nucleosomas fabricados en laboratorio se agrupan naturalmente en gotas sin membrana llamadas condensados. Descubrieron que este proceso ocurre a través de la separación de fases, un fenómeno similar a las gotas de aceite que se forman en el agua, y creen que refleja cómo se condensa la cromatina dentro de las células vivas.

Los condensados de cromatina están compuestos por cientos de miles de moléculas en movimiento rápido. Cuando se agrupan, exhiben propiedades emergentes que no existen en las moléculas individualmente. Estos comportamientos grupales determinan cómo se forman los condensados y cómo mantienen sus características físicas.

Para entender estas propiedades en detalle, los científicos necesitaban observar las fibras de cromatina y los nucleosomas en el interior de las gotas.

El grupo de Rosen, trabajando con la investigadora del HHMI Elizabeth Villa en la Universidad de California, San Diego; Rosana Collepardo-Guevara en la Universidad de Cambridge; y Zhiheng Yu en el Campus de Investigación Janelia del HHMI, logró alcanzar ese objetivo.

Imágenes de alta resolución revelan la estructura de las gotas

Utilizando herramientas de imagen avanzadas en Janelia, los investigadores capturaron las vistas más detalladas hasta la fecha de cómo están dispuestas las moléculas dentro de los condensados de cromatina sintética. Estas imágenes proporcionan una mirada directa a cómo se empaquetan las fibras de cromatina y los nucleosomas dentro de estas estructuras similares a gotas. Los mismos métodos de imagen también se aplicaron para examinar la cromatina dentro de células reales.

Al combinar estas imágenes con simulaciones por computadora y microscopía de luz, el equipo analizó las estructuras moleculares y las interacciones dentro de los condensados sintéticos. Esto les permitió comenzar a desentrañar cómo se forman las gotas y cómo se comportan.

Un descubrimiento importante fue que la longitud del ADN espaciador entre nucleosomas influye en la disposición general de las estructuras. Esa disposición determina cómo interactúan las fibras de cromatina y da forma a la red dentro de los condensados.

Estas características aclararon por qué algunas fibras de cromatina experimentan la separación de fases más fácilmente que otras y por qué los condensados construidos a partir de diferentes tipos de cromatina tienen propiedades materiales distintas. Los investigadores también encontraron que los condensados sintéticos se asemejan estrechamente a la cromatina compactada que se encuentra en las células.

"El trabajo nos ha permitido vincular las estructuras de moléculas individuales a las propiedades macroscópicas de sus condensados, realmente por primera vez", afirmó Rosen. "Estoy seguro de que estamos solo en la punta del iceberg, que nosotros y otros encontraremos formas aún mejores de desarrollar esas relaciones estructura-función a escala meso (intermedia)".

Un marco más amplio para entender la condensación

Los hallazgos se extienden más allá de la cromatina. El enfoque ofrece un modelo para estudiar muchos tipos de condensados biomoleculares, que son gotas sin membrana involucradas en tareas celulares esenciales, desde la regulación genética hasta las respuestas al estrés.

Comprender cómo se ensamblan y operan estas estructuras también puede arrojar luz sobre lo que sucede cuando la condensación se interrumpe, un problema que se cree que contribuye a diversas enfermedades, desde trastornos neurodegenerativos hasta cáncer.

"Al realizar esta investigación, comprenderemos mejor cómo la condensación anormal podría llevar a diferentes enfermedades y, potencialmente, eso podría ayudarnos a desarrollar una nueva generación de terapias", afirmó Huabin Zhou, un científico postdoctoral en el laboratorio de Rosen y autor principal de la nueva investigación.