Un nuevo medicamento contra el mesotelioma utiliza las defensas del propio cáncer en su contra

El mesotelioma es un cáncer raro y agresivo, a menudo vinculado a la exposición al asbesto, que presenta opciones de tratamiento limitadas. Cada año, aproximadamente 30,000 personas en todo el mundo son diagnosticadas con esta enfermedad. A pesar de que la inmunoterapia y la quimioterapia pueden ayudar a algunos pacientes, el mesotelioma sigue siendo extremadamente difícil de controlar, con una supervivencia media de unos 12 meses y una tasa de supervivencia a cinco años de alrededor del 10 por ciento. El profesor Brian Cunniff de la Universidad de Vermont destacó que "es una enfermedad con una necesidad médica significativa no satisfecha".

Recientemente, un equipo de investigadores de la Universidad de Vermont, liderado por Cunniff y la científica de investigación Victoria Gibson, publicó un estudio en Nature Communications que describe una estrategia innovadora para tratar el mesotelioma y potencialmente otros tipos de cáncer. En un ensayo clínico de fase uno patrocinado por RS Oncology, LLC, los pacientes con mesotelioma en recaída recibieron un medicamento experimental que controló la progresión de la enfermedad en el 67% de los participantes, y en algunos casos los tumores se redujeron. El fármaco fue generalmente bien tolerado y los pacientes críticamente enfermos que participaron en el ensayo vivieron más que aquellos que recibieron tratamientos estándar.

Un enfoque inusual

Las células de mesotelioma, como muchas células cancerosas, producen niveles inusualmente altos de "especies reactivas de oxígeno", moléculas inestables que pueden dañar las células. Para sobrevivir en este ambiente estresante, las células cancerosas aumentan la producción de enzimas antioxidantes que ayudan a neutralizar las moléculas dañinas. Una de estas enzimas es la peroxiredoxina 3 (PRX3), que opera dentro de las mitocondrias, estructuras que producen gran parte de la energía de una célula. Sin embargo, el equipo de la Universidad de Vermont decidió invertir la lógica habitual detrás de las estrategias anticancerígenas basadas en antioxidantes.

En lugar de aumentar los antioxidantes para combatir el cáncer, el equipo se preguntó qué sucedería si se privara a las células cancerosas de una de sus defensas antioxidantes más importantes. Su enfoque se centra en bloquear la PRX3. Sin esta enzima protectora, el estrés oxidativo se acumula dentro de las células tumorales hasta que el daño se vuelve abrumador.

Un antibiótico que sobrecarga las células tumorales

El tratamiento experimental desarrollado por RS Oncology se basa en descubrimientos realizados en la Universidad de Vermont. Utiliza tiostrepton, un antibiótico de origen natural, para desactivar la PRX3. Al bloquear la enzima, se causa una acumulación de peróxido de hidrógeno dentro de las mitocondrias de las células tumorales, lo que finalmente desencadena la muerte celular. Las células cancerosas pueden ser particularmente vulnerables a esta estrategia porque ya producen más especies reactivas de oxígeno que las células normales.

Los experimentos de laboratorio también proporcionaron evidencia adicional de que la PRX3 es importante para la supervivencia del mesotelioma. Cuando los investigadores eliminaron completamente la PRX3 de líneas celulares de mesotelioma, la función mitocondrial disminuyó, el crecimiento celular se desaceleró drásticamente y las células cancerosas ya no pudieron formar tumores en experimentos con animales.

De un laboratorio a pacientes humanos

El trabajo científico para el tratamiento comenzó en el Centro de Cáncer de la Universidad de Vermont alrededor de 2015. Tras los experimentos iniciales con tiostrepton, los investigadores ayudaron a establecer RS Oncology, una empresa farmacéutica privada creada para llevar los descubrimientos de la UVM hacia pruebas clínicas. El equipo finalmente transformó el tiostrepton en una formulación clínica llamada RSO-021.

Entre 2022 y 2023, los investigadores probaron el RSO-021 en un ensayo clínico de fase uno en el Reino Unido, bajo la supervisión de la MHRA, la equivalente británica de la FDA. El tratamiento se administra directamente en el pecho a través de un catéter que muchos pacientes con mesotelioma ya tienen instalado debido a "efusiones pleurales", una acumulación de líquido en el espacio entre el pulmón y la pared torácica. Aproximadamente el 90% de los pacientes con mesotelioma desarrollan efusiones pleurales, lo que permite a los médicos concentrar el medicamento cerca del tumor mientras se reduce la cantidad de medicamento que circula por el resto del cuerpo.

Resultados alentadores en el ensayo inicial

El estudio de fase uno cumplió sus objetivos de seguridad y tolerabilidad a una dosis de 90 miligramos, y no se atribuyeron muertes de pacientes al fármaco. Los investigadores también encontraron evidencia en el tejido de los pacientes de que el RSO-021 estaba impactando su objetivo biológico previsto. Esto confirmó que el mecanismo previamente observado en células y ratones también estaba ocurriendo en tumores humanos. La supervivencia media libre de progresión fue de 4.2 meses, comparable a los tratamientos existentes, pero los investigadores se mostraron más alentados por la supervivencia general, que fue mejor que la que se observa típicamente con las terapias actualmente disponibles. Cunniff describió el hallazgo como un potencial "cambio de juego".

El equipo ahora se encuentra en la fase dos del ensayo clínico y espera presentar los resultados en una reunión global de oncología este año.