Un avance en la investigación del Alzheimer: mapeo genético revelador

Un equipo liderado por Min Zhang y Dabao Zhang en la Universidad de California, Irvine, presentó los mapas más detallados hasta la fecha sobre cómo los genes se controlan mutuamente en las células cerebrales afectadas por la enfermedad de Alzheimer. Estos mapas no solo identificaron las conexiones genéticas, sino que también revelaron qué genes están controlando activamente a otros en distintos tipos de células del cerebro.

Para lograr esto, los investigadores desarrollaron una plataforma de aprendizaje automático llamada SIGNET. A diferencia de las herramientas tradicionales que solo detectan genes que parecen moverse juntos, SIGNET se diseñó para descubrir verdaderas relaciones de causa y efecto. Con este enfoque, el equipo identificó importantes vías biológicas que podrían contribuir a la pérdida de memoria y la degradación gradual del tejido cerebral.

Los hallazgos fueron publicados en la revista Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association. El estudio también destacó nuevos genes que podrían convertirse en objetivos prometedores para tratamientos futuros, con apoyo financiero del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y el Instituto Nacional del Cáncer.

La importancia de comprender el control genético en el Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia y se espera que afecte a casi 14 millones de estadounidenses para 2060. Aunque los científicos han vinculado varios genes a la enfermedad, como el APOE y el APP, aún no comprenden completamente cómo estos genes interfieren con el funcionamiento normal del cerebro.

"Diferentes tipos de células cerebrales desempeñan roles distintos en la enfermedad de Alzheimer, pero cómo interactúan a nivel molecular ha permanecido poco claro", afirmó Min Zhang, coautor correspondiente y profesor de epidemiología y bioestadística. "Nuestro trabajo proporciona mapas específicos de tipo celular sobre la regulación genética en el cerebro del Alzheimer, trasladando el campo de la observación de correlaciones a la revelación de los mecanismos causales que impulsan activamente la progresión de la enfermedad".

Cómo SIGNET revela causa y efecto entre genes

Para construir estos mapas detallados, el equipo analizó datos moleculares de una sola célula provenientes de muestras cerebrales donadas por 272 participantes inscritos en estudios de envejecimiento a largo plazo, conocidos como el Religious Orders Study y el Rush Memory and Aging Project. SIGNET se diseñó como un sistema de computación de alto rendimiento y escalable que combina la secuenciación de ARN de una sola célula con datos de secuenciación de todo el genoma. Esta integración permitió a los investigadores detectar relaciones de causa y efecto entre genes en todo el genoma.

Utilizando este método, construyeron redes regulatorias genéticas causales para seis tipos principales de células cerebrales. Esto hizo posible determinar qué genes probablemente dirigen la actividad de otros, algo que los métodos convencionales basados en correlaciones no pueden lograr de manera confiable.

"La mayoría de las herramientas de mapeo genético pueden mostrar qué genes se mueven juntos, pero no pueden decir cuáles son los que realmente están impulsando los cambios", comentó Dabao Zhang, coautor correspondiente y profesor de epidemiología y bioestadística. "Algunos métodos también hacen suposiciones poco realistas, como ignorar los bucles de retroalimentación entre genes. Nuestro enfoque aprovecha la información codificada en el ADN para permitir la identificación de verdaderas relaciones de causa y efecto entre genes en el cerebro".

Reconfiguración genética significativa en neuronas excitatorias

Los investigadores encontraron que las interrupciones genéticas más significativas ocurren en las neuronas excitatorias, las células nerviosas que envían señales activadoras, donde casi 6,000 interacciones de causa y efecto revelaron una extensa reconfiguración genética a medida que avanza el Alzheimer.

El equipo también identificó cientos de "genes hub" que funcionan como reguladores centrales, influyendo en muchos otros genes y probablemente desempeñando un papel importante en los cambios dañinos en el cerebro. Estos genes hub podrían convertirse en objetivos valiosos para diagnósticos más tempranos y terapias futuras. El estudio también descubrió nuevos roles regulatorios para genes bien conocidos como el APP, que se mostró que controla fuertemente a otros genes en neuronas inhibitorias.

Para fortalecer sus conclusiones, los investigadores validaron sus hallazgos utilizando un conjunto independiente de muestras cerebrales humanas. Esta confirmación adicional aumenta la confianza en que las relaciones genéticas observadas reflejan mecanismos biológicos genuinos involucrados en la enfermedad de Alzheimer.

Más allá del Alzheimer, SIGNET también podría aplicarse al estudio de otras enfermedades complejas, incluyendo el cáncer, trastornos autoinmunes y condiciones de salud mental.