Proteínas de llamas muestran potencial en tratamiento del Alzheimer

Las nanobodies, que son proteínas muy pequeñas encontradas en especies de camélidos como llamas, camellos y alpacas, podrían representar una nueva y poderosa forma de tratar trastornos cerebrales como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer. Un estudio reciente, publicado el 5 de noviembre en la revista Trends in Pharmacological Sciences de Cell Press, explicó cómo su pequeño tamaño les permite alcanzar y tratar las células cerebrales de manera más efectiva en modelos de ratón, mientras que causan menos efectos secundarios. Los investigadores también delinearon lo que debe hacerse antes de que estos tratamientos puedan ser probados de manera segura en humanos.

El coautor del estudio, Philippe Rondard, del Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) en Montpellier, Francia, afirmó: "Los nanobodies de camélidos abren una nueva era de terapias biológicas para trastornos cerebrales y revolucionan nuestra forma de pensar sobre los tratamientos". Añadió que se cree que pueden formar una nueva clase de medicamentos entre los anticuerpos convencionales y las pequeñas moléculas.

Descubrimiento de los Nanobodies

Los nanobodies fueron identificados por primera vez a principios de la década de 1990 por científicos belgas que investigaban los sistemas inmunológicos de los camélidos. Descubrieron que, además de los anticuerpos estándar compuestos por dos cadenas pesadas y dos ligeras, los camélidos también producen una versión más simple compuesta solo por cadenas pesadas. El fragmento activo pequeño de estos anticuerpos, ahora conocido como nanobodies, tiene aproximadamente una décima parte del tamaño de los anticuerpos típicos. Estas moléculas únicas no se han observado en otros mamíferos, aunque existen en algunos peces cartilaginosos.

Los medicamentos basados en anticuerpos se utilizan ampliamente para tratar condiciones como el cáncer y enfermedades autoinmunes, pero han mostrado un éxito limitado en el tratamiento de trastornos cerebrales. Incluso las pocas terapias con anticuerpos que ofrecen algún beneficio, como ciertos tratamientos para el Alzheimer, a menudo están asociadas con efectos secundarios no deseados.

Según los investigadores, la estructura compacta de los nanobodies les otorga una ventaja distintiva. Su menor tamaño les permite cruzar la barrera hematoencefálica y actuar sobre los objetivos de manera más eficiente, lo que podría llevar a mejores resultados con menos reacciones adversas. En estudios anteriores, se ha demostrado que los nanobodies restauran el comportamiento normal en modelos de ratón de esquizofrenia y otros trastornos neurológicos.

Funcionamiento de los Nanobodies en el Cerebro

El coautor Pierre-André Lafon, también del CNRS, explicó: "Estos son pequeños proteínas altamente solubles que pueden ingresar al cerebro de manera pasiva". En contraste, los medicamentos de pequeñas moléculas diseñados para cruzar la barrera hematoencefálica son hidrofóbicos por naturaleza, lo que limita su biodisponibilidad, aumenta el riesgo de unión no específica y está relacionado con efectos secundarios.

Más allá de sus propiedades biológicas únicas, los nanobodies son más simples de producir y purificar que los anticuerpos tradicionales. También pueden ser diseñados y ajustados con precisión para dirigirse a moléculas específicas en el cerebro.

Antes de que los medicamentos basados en nanobodies puedan ser probados en ensayos clínicos en humanos, deben completarse varios pasos clave. El equipo de investigación señala que son esenciales los estudios de toxicología y las evaluaciones de seguridad a largo plazo. También necesitan comprender los efectos de la administración crónica y determinar cuánto tiempo permanecen activos los nanobodies en el cerebro, un paso crucial para desarrollar estrategias de dosificación precisas.

Rondard agregó: "En cuanto a los nanobodies en sí, también es necesario evaluar su estabilidad, confirmar su correcto plegamiento y asegurar la ausencia de agregación. Será necesario obtener nanobodies de calidad clínica y formulaciones estables que mantengan la actividad durante el almacenamiento y transporte a largo plazo".

Avanzando hacia Aplicaciones Clínicas

Lafon añadió: "Nuestro laboratorio ya ha comenzado a estudiar estos diferentes parámetros para algunos nanobodies que penetran en el cerebro y ha demostrado recientemente que las condiciones de tratamiento son compatibles con el tratamiento crónico".

Esta investigación fue apoyada por el Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), el Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), la Universidad de Montpellier, la Agencia Nacional de Investigación Francesa (ANR-20-CE18-0011; ANR-22-CE18-0003; ANR-25-CE18-0434), la Fundación para la Investigación Médica (FRM EQU202303016470 y FRM PMT202407019488), LabEX MAbImprove (ANR-10-LABX-5301), Prueba de concepto Región Occitania, y la Agencia de Transferencia de Tecnología SaTT AxLR Occitania.