Descubren fuente oculta en el cerebro que alimenta la demencia

Científicos de Weill Cornell Medicine identificaron un sorprendente culpable que podría contribuir a la demencia: los radicales libres generados en una región específica de las células de soporte cerebral conocidas como astrocitos. El estudio, publicado el 4 de noviembre en Nature Metabolism, reveló que bloquear este sitio específico redujo la inflamación y protegió a las neuronas. Los resultados apuntan a una nueva estrategia prometedora para tratar enfermedades neurodegenerativas como la demencia frontotemporal y el Alzheimer.

"Estoy realmente emocionada por el potencial de traducción de este trabajo", afirmó Dr. Anna Orr, profesora asociada de investigación en demencia frontotemporal en el Feil Family Brain and Mind Research Institute y miembro del Appel Alzheimer's Disease Research Institute en Weill Cornell, quien co-lideró el estudio. "Ahora podemos dirigirnos a mecanismos específicos y atacar los sitios exactos que son relevantes para la enfermedad".

Cómo afectan las mitocondrias y los radicales libres al cerebro

La investigación se centró en las mitocondrias, las estructuras productoras de energía de las células que convierten los alimentos en energía utilizable. En el proceso, las mitocondrias liberan especies reactivas de oxígeno (ROS), comúnmente conocidas como radicales libres. En niveles normales, las ROS ayudan a regular funciones celulares esenciales, pero la producción excesiva o mal cronometrada puede dañar las células.

"Décadas de investigación implican a las ROS mitocondriales en enfermedades neurodegenerativas", explicó Dr. Adam Orr, profesor asistente de investigación en neurociencia en el Feil Family Brain and Mind Research Institute de Weill Cornell, quien también co-lideró el trabajo. Debido a esta conexión, los científicos han probado durante mucho tiempo antioxidantes como una posible forma de neutralizar las ROS y ralentizar la neurodegeneración. Sin embargo, estos ensayos clínicos han fracasado en su mayoría. "Esa falta de éxito podría estar relacionada con la incapacidad de los antioxidantes para bloquear las ROS en su origen y hacerlo de manera selectiva sin alterar el metabolismo celular", explicó Dr. Adam Orr.

Una nueva forma de detener los radicales libres dañinos

Como investigador postdoctoral, Dr. Orr desarrolló una plataforma de descubrimiento de fármacos diseñada para encontrar moléculas que supriman específicamente las ROS en sitios mitocondriales individuales, mientras mantienen intactas las funciones normales. A través de este enfoque, el equipo identificó un grupo de compuestos llamados S3QELs ("secuencias"), que mostraron potencial para bloquear la actividad dañina de las ROS.

Los investigadores se centraron en el Complejo III, un sitio mitocondrial conocido por producir ROS que pueden filtrarse al resto de la célula, causando potencialmente daño. Para su sorpresa, las ROS en exceso no se originaron en las neuronas, sino en los astrocitos, células no neuronales que brindan soporte estructural y metabólico a las neuronas.

"Cuando añadimos S3QELs, encontramos una protección neuronal significativa, pero solo en presencia de astrocitos", dijo Daniel Barnett, estudiante de posgrado en el laboratorio de Orr y autor principal del estudio. "Esto sugirió que las ROS provenientes del Complejo III causaron al menos parte de la patología neuronal".

Experimentos adicionales mostraron que cuando los astrocitos fueron expuestos a factores relacionados con enfermedades, como moléculas inflamatorias o proteínas vinculadas a la demencia (incluyendo la amiloide-beta), su producción de ROS mitocondriales aumentó drásticamente. El tratamiento con S3QELs suprimió gran parte de este aumento, mientras que bloquear otras fuentes de ROS no tuvo el mismo efecto.

Resultados prometedores en modelos animales

Cuando el equipo administró el compuesto S3QEL a ratones diseñados para modelar la demencia frontotemporal, observaron una reducción en la activación de astrocitos, niveles más bajos de expresión génica inflamatoria y una disminución en una modificación de tau vinculada a la demencia. Notablemente, estos efectos aparecieron incluso cuando el tratamiento comenzó después de que ya habían comenzado los síntomas.

El tratamiento prolongado mejoró la esperanza de vida, fue bien tolerado y no produjo efectos secundarios significativos. Dr. Anna Orr atribuyó esto a la acción altamente dirigida del compuesto.

El equipo planeó continuar desarrollando los compuestos S3QEL en colaboración con el químico medicinal Dr. Subhash Sinha, profesor de investigación en neurociencia en el Brain and Mind Research Institute y miembro del Appel Alzheimer's Disease Research Institute en Weill Cornell. También tienen la intención de investigar cómo los genes asociados con enfermedades influyen en la producción de ROS y si ciertas variantes genéticas que aumentan o disminuyen el riesgo de demencia podrían hacerlo al alterar la actividad de las ROS mitocondriales.

Cambiando la forma en que los científicos piensan sobre los radicales libres

"El estudio realmente ha cambiado nuestra forma de pensar sobre los radicales libres y ha abierto muchas nuevas avenidas de investigación", dijo Dr. Adam Orr. El potencial de estos hallazgos para abrir nuevos enfoques de investigación sobre la inflamación y la neurodegeneración se destacó en la revista.