Nuevo daño en el ADN mitocondrial podría ser clave en enfermedades

Investigadores de la Universidad de California - Riverside identificaron una nueva forma de daño en el ADN mitocondrial, que se acumula a niveles hasta 80 veces más altos que en el ADN nuclear. Este tipo de daño, conocido como aductos de ADN glutationilados (GSH-DNA), interfiere con la producción de energía celular y activa vías de respuesta al estrés. Los hallazgos, publicados en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, sugieren que este descubrimiento podría ser relevante para enfermedades asociadas con la función mitocondrial defectuosa, como el cáncer y la diabetes.

Las mitocondrias, responsables de generar energía en las células, contienen su propio material genético, el ADN mitocondrial (mtDNA), que es esencial para la producción de energía y la transmisión de señales dentro y fuera de la célula. Aunque se sabía que el mtDNA es susceptible a daños, los detalles biológicos no estaban completamente claros. Este estudio identificó que los aductos GSH-DNA son una fuente específica de daño.

En experimentos realizados con células humanas cultivadas, el equipo observó que estos aductos se acumulan en el mtDNA a niveles significativamente más altos que en el ADN nuclear, lo que resalta la vulnerabilidad del mtDNA a este tipo de lesión. Linlin Zhao, autor principal del estudio y profesor asociado de química en UCR, explicó que el mtDNA representa solo entre el 1% y el 5% del ADN total de una célula, tiene una estructura circular y contiene 37 genes, heredados exclusivamente de la madre. En contraste, el ADN nuclear es lineal y se hereda de ambos padres.

Zhao destacó que "el mtDNA es más propenso a sufrir daños que el ADN nuclear. Cada mitocondria tiene muchas copias de mtDNA, lo que proporciona cierta protección de respaldo. Sin embargo, los sistemas de reparación del mtDNA no son tan fuertes ni eficientes como los del ADN nuclear".

Yu Hsuan Chen, primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el laboratorio de Zhao, comparó la mitocondria con un motor y un centro de comunicación para la célula. "Cuando el manual del motor, el mtDNA, se daña, no siempre es por un error de ortografía, una mutación. A veces, es más como una nota adhesiva que se queda pegada a las páginas, dificultando su lectura y uso. Eso es lo que hacen estos aductos GSH-DNA".

A medida que estos aductos pegajosos se acumulan, los científicos observaron que interrumpen la actividad mitocondrial normal. La producción de proteínas necesarias para generar energía disminuye, mientras que aumentan las proteínas involucradas en las respuestas al estrés y la reparación mitocondrial, lo que indica que la célula intenta contrarrestar el daño. Además, mediante modelado computacional avanzado, el equipo comprendió cómo los aductos afectan la estructura del mtDNA.

Chen comentó: "Descubrimos que las etiquetas pegajosas pueden hacer que el mtDNA sea menos flexible y más rígido. Esto podría ser una forma en que la célula 'marca' el ADN dañado para su eliminación, evitando que se copie y se transmita".

Según Zhao, el descubrimiento de los aductos GSH-DNA abre nuevas oportunidades para estudiar cómo el mtDNA dañado funciona como una señal de advertencia dentro del cuerpo. "Los problemas con las mitocondrias y la inflamación vinculada al mtDNA dañado se han relacionado con enfermedades como la neurodegeneración y la diabetes. Cuando el mtDNA se daña, puede escapar de las mitocondrias y desencadenar respuestas inmunitarias e inflamatorias. El nuevo tipo de modificación del mtDNA que hemos descubierto podría abrir nuevas direcciones de investigación para comprender cómo influye en la actividad inmunitaria y la inflamación".

El estudio fue realizado en colaboración con científicos de UCR y el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, y fue financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y UCR.