Descubren un nuevo camino cerebral de la metformina tras 60 años de uso

Durante más de 60 años, la metformina ha sido un tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2, pero su funcionamiento no había sido completamente comprendido. Un equipo de investigadores de Baylor College of Medicine, en colaboración con científicos internacionales, descubrió un factor inesperado detrás de los efectos del fármaco: el cerebro. Al identificar un camino cerebral involucrado en la capacidad de la metformina para reducir los niveles de azúcar en sangre, el equipo ha abierto la puerta a terapias más específicas y efectivas para la diabetes. Los hallazgos fueron publicados en la revista Science Advances.

El autor principal, el Dr. Makoto Fukuda, profesor asociado de pediatría y nutrición en Baylor, explicó que "se ha aceptado ampliamente que la metformina reduce la glucosa en sangre principalmente al disminuir la producción de glucosa en el hígado. Otros estudios han encontrado que actúa a través del intestino. Nosotros investigamos el cerebro, ya que se reconoce como un regulador clave del metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo".

Proteína Rap1 y el Hipotálamo

Los investigadores se centraron en una pequeña proteína llamada Rap1, ubicada en una región del cerebro conocida como el hipotálamo ventromedial (VMH). Descubrieron que la capacidad de la metformina para reducir el azúcar en sangre a dosis clínicamente relevantes depende de la supresión de la actividad de Rap1 en esta área específica del cerebro.

Para probar esta idea, el laboratorio de Fukuda utilizó ratones genéticamente modificados que carecían de Rap1 en el VMH. Estos ratones fueron alimentados con una dieta alta en grasas para simular la diabetes tipo 2. Cuando se les trató con dosis bajas de metformina, sus niveles de azúcar en sangre no mejoraron. En contraste, otros tratamientos para la diabetes, como la insulina y los agonistas de GLP-1, continuaron siendo efectivos.

Efectos Directos de la Metformina en el Cerebro

Para confirmar aún más el papel del cerebro, los investigadores administraron cantidades muy pequeñas de metformina directamente en los cerebros de ratones diabéticos. Incluso a dosis miles de veces más bajas que las típicamente ingeridas por vía oral, el tratamiento condujo a una notable reducción de los niveles de azúcar en sangre.

Fukuda añadió que "también investigamos qué células en el VMH estaban involucradas en la mediación de los efectos de la metformina. Encontramos que las neuronas SF1 se activan cuando se introduce metformina en el cerebro, lo que sugiere que están directamente involucradas en la acción del fármaco".

Activación de Neuronas y Control del Azúcar en Sangre

Utilizando muestras de tejido cerebral, el equipo midió la actividad eléctrica de estas neuronas. La metformina aumentó la actividad en la mayoría de ellas, pero solo cuando Rap1 estaba presente. En ratones que carecían de Rap1 en estas neuronas, el fármaco no tuvo efecto, lo que demuestra que Rap1 es necesario para que la metformina active estas células cerebrales y regule el azúcar en sangre.

"Este descubrimiento cambia nuestra forma de pensar sobre la metformina", afirmó Fukuda. "No solo actúa en el hígado o en el intestino, también actúa en el cerebro. Encontramos que mientras que el hígado y los intestinos necesitan altas concentraciones del fármaco para responder, el cerebro reacciona a niveles mucho más bajos".

Implicaciones para el Tratamiento de la Diabetes y la Salud Cerebral

Aunque la mayoría de los medicamentos para la diabetes no se dirigen al cerebro, esta investigación muestra que la metformina ha estado influyendo en los caminos cerebrales todo el tiempo. "Estos hallazgos abren la puerta para desarrollar nuevos tratamientos para la diabetes que apunten directamente a este camino en el cerebro", concluyó Fukuda. "Además, se sabe que la metformina tiene otros beneficios para la salud, como ralentizar el envejecimiento cerebral. Planeamos investigar si esta misma señalización de Rap1 en el cerebro es responsable de otros efectos bien documentados del fármaco en el cerebro".

Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Hsiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongjie Yang, Feng Li y Yong Xu. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Louisiana State University, Nagoya University - Japón y Meiji University - Japón.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de: National Institutes of Health, USDA/ARS, American Heart Association y American Diabetes Association. Además, se recibió apoyo de la Uehara Memorial Foundation, Takeda Science Foundation, Japan Foundation for Applied Enzymology y el NMR and Drug Metabolism Core en Baylor College of Medicine.