Descubren un circuito oculto que impulsa el cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas, en particular el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), se considera uno de los tipos más letales y difíciles de tratar. A menudo, las terapias se centran en bloquear el gen mutado KRAS, pero muchos tumores logran evadir estas estrategias. En este contexto, un equipo de investigadores del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) identificó un circuito molecular que podría ser clave para entender y combatir esta enfermedad.

En 2023, el profesor Adrian Krainer y su equipo descubrieron que una proteína llamada SRSF1 actuaba como un desencadenante temprano en la formación de tumores de PDAC. Sin embargo, un nuevo análisis de datos por parte de Alexander Kral, exalumno de CSHL, reveló que SRSF1 no actuaba solo, sino que formaba parte de un sistema molecular de tres componentes que impulsaba la agresividad del cáncer.

"Nuestra teoría era que algunos de los cambios provocados por niveles elevados de SRSF1 estaban contribuyendo al crecimiento acelerado del tumor", explicó Kral. "Identificamos una molécula que podría ser un impulsor importante, llamada Aurora kinase A (AURKA). Descubrimos que forma parte de un circuito regulador complejo que incluye a SRSF1 y a otro oncogén clave, MYC."

Funcionamiento del circuito cancerígeno

En este sistema, SRSF1 controla AURKA al modificar cómo se procesan sus instrucciones genéticas mediante un mecanismo conocido como empalme alternativo. Esto lleva a niveles más altos de AURKA, que a su vez estabiliza y protege la proteína MYC. MYC, a su vez, aumenta la producción de SRSF1, reiniciando el ciclo y permitiendo que el circuito promotor del cáncer continúe.

"Partes de este circuito eran conocidas anteriormente, pero no teníamos el panorama completo hasta ahora", comentó Krainer. "Una vez que identificamos que el empalme alternativo de AURKA estaba involucrado, comenzamos a buscar formas de interrumpirlo."

Colapsando el circuito con un solo objetivo

Para interferir en este proceso, el equipo desarrolló un oligonucleótido antisentido (ASO) diseñado para alterar cómo se empalma AURKA. Los ASOs son moléculas sintéticas cortas en las que el laboratorio de Krainer tiene amplia experiencia. Anteriormente, habían creado Spinraza, el primer tratamiento aprobado por la FDA para la atrofia muscular espinal.

Los investigadores esperaban que el nuevo ASO bloqueara el empalme de AURKA. Sin embargo, en las células de cáncer de páncreas, el efecto fue mucho más dramático. El tratamiento provocó que todo el circuito impulsor del cáncer se desmoronara. Las células tumorales perdieron viabilidad y activaron la apoptosis, un tipo de muerte celular programada.

"Es como matar tres pájaros de un tiro", explicó Krainer. "SRSF1, AURKA y MYC son oncogenes que contribuyen a la progresión del PDAC. Al atacar el empalme de AURKA con nuestro ASO, observamos la pérdida de estas otras dos moléculas también."

Mirando hacia futuras terapias contra el cáncer

El laboratorio de Krainer continúa mejorando el ASO, aunque cualquier posible uso en pacientes aún está lejos. Krainer enfatizó que los grandes avances médicos a menudo comienzan con este tipo de investigación fundamental. Spinraza siguió un camino similar antes de salvar miles de vidas. Con más refinamientos, este trabajo podría contribuir algún día a un nuevo y efectivo tratamiento para el cáncer de páncreas.