Descubren efectos ocultos de la metformina en el cerebro tras 60 años de uso

La metformina ha sido el tratamiento estándar para la diabetes tipo 2 durante más de seis décadas, pero su mecanismo de acción no había sido completamente comprendido hasta ahora. Investigadores de la Universidad Baylor y colaboradores de diversas instituciones han identificado un factor inesperado detrás de sus efectos: el cerebro. Este descubrimiento revela una vía cerebral previamente desconocida involucrada en la acción antidiabética de la metformina, lo que abre la puerta a tratamientos más precisos y efectivos. Los resultados del estudio fueron publicados en la revista Science Advances.

Según el Dr. Makoto Fukuda, autor principal del estudio, "se ha aceptado ampliamente que la metformina reduce la glucosa en sangre principalmente al disminuir la producción de glucosa en el hígado. Otros estudios han encontrado que actúa a través del intestino. Investigamos si y cómo el cerebro contribuye a los efectos antidiabéticos de la metformina".

El papel del cerebro en el control del azúcar en sangre

Los investigadores se centraron en una proteína llamada Rap1, ubicada en una región del cerebro conocida como el hipotálamo ventromedial (VMH). Descubrieron que la capacidad de la metformina para reducir el azúcar en sangre a dosis clínicamente relevantes depende de su capacidad para suprimir la actividad de Rap1 en esta área.

Para profundizar en esta investigación, el equipo utilizó ratones genéticamente modificados que carecían de Rap1 en su VMH. Estos ratones fueron alimentados con una dieta alta en grasas para modelar la diabetes tipo 2. Cuando se les administraron bajas dosis de metformina, sus niveles de azúcar en sangre no mejoraron. En contraste, otros tratamientos para la diabetes como la insulina y los agonistas de GLP-1 continuaron siendo efectivos, lo que sugiere un papel específico de Rap1 en la acción de la metformina.

Dosis mínimas en el cerebro, grandes efectos

Los científicos luego probaron si el cerebro mismo podría impulsar estos efectos. Inyectaron cantidades extremadamente pequeñas de metformina directamente en los cerebros de ratones diabéticos. Incluso a dosis miles de veces inferiores a las que se toman por vía oral, el tratamiento redujo significativamente los niveles de azúcar en sangre.

El Dr. Fukuda agregó: "También investigamos qué células en el VMH estaban involucradas en la mediación de los efectos de la metformina. Descubrimos que las neuronas SF1 se activan cuando se introduce metformina en el cerebro, lo que sugiere que están directamente involucradas en la acción del fármaco".

Cómo la metformina activa las células cerebrales

Utilizando muestras de tejido cerebral, los investigadores midieron la actividad eléctrica de estas neuronas. La metformina aumentó la actividad de la mayoría de estas células, pero solo cuando Rap1 estaba presente. En ratones que carecían de Rap1 en estas neuronas, el fármaco no tuvo efecto. Esto demostró que Rap1 es necesario para que la metformina active estas células cerebrales y reduzca el azúcar en sangre.

El Dr. Fukuda concluyó: "Este descubrimiento cambia nuestra percepción sobre la metformina. No solo actúa en el hígado o en el intestino, también actúa en el cerebro. Mientras que el hígado y los intestinos requieren altas concentraciones del fármaco para responder, el cerebro reacciona a niveles mucho más bajos".

Nuevas direcciones para el tratamiento de la diabetes

Aunque solo unos pocos medicamentos para la diabetes son conocidos por actuar en el cerebro, esta investigación sugiere que la metformina lo ha estado haciendo todo el tiempo. Los hallazgos apuntan a nuevas oportunidades para desarrollar terapias que apunten directamente a esta vía cerebral.

El Dr. Fukuda enfatizó: "Estos hallazgos abren la puerta a desarrollar nuevos tratamientos para la diabetes que apunten directamente a esta vía en el cerebro. Además, se sabe que la metformina tiene otros beneficios para la salud, como ralentizar el envejecimiento cerebral. Planeamos investigar si esta misma señalización de Rap1 en el cerebro es responsable de otros efectos bien documentados del fármaco en el cerebro".

Contribuyentes y financiación del estudio

Otros colaboradores en este trabajo incluyen a Hsiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B. De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongjie Yang, Feng Li y Yong Xu. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, Louisiana State University, Nagoya University - Japón y Meiji University - Japón.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud y otras organizaciones. Se proporcionó apoyo adicional por parte de la Fundación Memorial Uehara, la Fundación Takeda, la Fundación Japonesa para la Aplicación de Enzimas y el NMR y el Centro de Metabolismo de Fármacos en Baylor College of Medicine.