Células CAR-T editadas genéticamente logran eliminar leucemia T agresiva

Un nuevo tratamiento desarrollado por científicos de University College London y Great Ormond Street Hospital (GOSH) ha mostrado resultados prometedores para pacientes con leucemia T aguda linfoblástica (T-ALL), un tipo de cáncer de sangre poco común y de rápido avance. Esta terapia utiliza células inmunitarias editadas genéticamente para atacar la enfermedad en pacientes que a menudo tienen opciones de tratamiento muy limitadas.

La terapia, conocida como BE-CAR7, representa un avance en la edición genética, utilizando una técnica llamada edición base que permite modificar letras individuales del ADN dentro de las células vivas con alta precisión. En 2022, los investigadores trataron a Alyssa, una niña de 13 años de Leicester, marcando la primera vez que se utilizó una terapia editada por base en un paciente en todo el mundo.

Desde entonces, el tratamiento se ha administrado a otros ocho niños y dos adultos en GOSH y en King's College Hospital (KCH).

Resultados de ensayos clínicos muestran altas tasas de remisión

Los hallazgos del ensayo clínico inicial fueron publicados en el New England Journal of Medicine y presentados en la 67ª Reunión Anual de la American Society of Hematology. Entre los resultados clave reportados por el equipo de investigación se incluyen:

• El 82% de los pacientes alcanzó una remisión profunda tras recibir BE-CAR7, lo que les permitió avanzar hacia un trasplante de células madre sin enfermedad detectable.
• El 64% permanece libre de leucemia, y los primeros pacientes tratados han estado libres de enfermedad y sin terapia durante tres años.
• Los efectos secundarios, como recuentos bajos de glóbulos, síndrome de liberación de citoquinas y erupciones, fueron esperados y manejables, aunque los mayores riesgos estaban relacionados con infecciones virales mientras el sistema inmunológico se reconstruía.

Cómo funciona la terapia con células CAR T

La inmunoterapia con células CAR-T se ha convertido en una opción importante para varios cánceres de sangre. El proceso modifica las células T de un paciente para que lleven una proteína personalizada llamada receptor de antígeno quimérico (CAR). Este receptor ayuda a la célula modificada a identificar marcadores únicos en las células cancerosas y destruirlas.

Desarrollar terapias CAR-T para leucemias que se originan en células T ha sido especialmente difícil. El desafío radica en que el tratamiento debe eliminar las células T cancerosas sin provocar que las células diseñadas ataquen entre sí.

La edición base permite la creación de células CAR T universales

Las células T BE-CAR7 se crean mediante un método de edición genética de próxima generación que no corta el ADN, lo que reduce las posibilidades de daño cromosómico. Utilizando herramientas basadas en CRISPR, los investigadores alteraron letras individuales del ADN para reprogramar las células. En 2022, estas ediciones permitieron al equipo producir reservas de células CAR T "universales" que pueden ser entregadas a diferentes pacientes y aún reconocer y atacar la leucemia T.

Para este estudio, las células CAR T universales provinieron de glóbulos blancos de donantes sanos. Los pasos de ingeniería se llevaron a cabo en una instalación de sala limpia en GOSH utilizando ARN personalizado, ARNm y un vector lentiviral en un sistema automatizado que el equipo había refinado previamente. Los pasos clave incluyeron:

• Eliminar receptores existentes para que las células donantes puedan ser almacenadas y administradas a cualquier paciente sin necesidad de coincidencia, creando células T "universales".
• Eliminar el marcador CD7 que identifica las células como células T. Sin eliminar CD7, las células T diseñadas para matar células T destruirían entre sí.
• Eliminar CD52, un segundo marcador. Esta alteración evita que un medicamento de anticuerpos potente utilizado para suprimir el sistema inmunológico elimine las células modificadas.
• Agregar un receptor de antígeno quimérico (CAR) que detecta CD7 en células T leucémicas. Un virus inactivado proporcionó instrucciones de ADN adicionales para que las células pudieran encontrar y atacar la leucemia positiva para CD7.

Desde la eliminación del cáncer hasta la reconstrucción inmunológica

Cuando los pacientes reciben células CAR T editadas por base, las células modificadas localizan y destruyen rápidamente las células T en todo el cuerpo, incluidas las cancerosas. Si la leucemia se elimina dentro del primer mes, los pacientes luego se someten a un trasplante de médula ósea que restaura un sistema inmunológico funcional en los meses siguientes.

El profesor Waseem Qasim, quien lideró la investigación y es profesor de terapia celular y génica en UCL y consultor honorario en inmunología en GOSH, comentó: "Hemos mostrado resultados prometedores utilizando edición genética de precisión para niños con cáncer de sangre agresivo, y este mayor número de pacientes confirma el impacto de este tipo de tratamiento. Hemos demostrado que las células CAR T universales o 'listas para usar' editadas por base pueden buscar y destruir casos muy resistentes de leucemia CD7+".

El profesor Qasim añadió: "Muchos equipos estuvieron involucrados en el hospital y la universidad, y todos están encantados por los pacientes que eliminan su enfermedad, pero al mismo tiempo, son muy conscientes de que los resultados no fueron los esperados para algunos niños. Estos son tratamientos intensos y difíciles; los pacientes y las familias han sido generosos al reconocer la importancia de aprender lo más posible de cada experiencia".

Nueva esperanza para pacientes que no responden a la terapia estándar

El Dr. Rob Chiesa, investigador del estudio y consultor de trasplante de médula ósea en GOSH, afirmó: "Aunque la mayoría de los niños con leucemia T responderán bien a los tratamientos estándar, alrededor del 20% puede no hacerlo. Son estos pacientes los que desesperadamente necesitan mejores opciones, y esta investigación proporciona esperanza para un mejor pronóstico para todos los diagnosticados con esta forma rara pero agresiva de cáncer de sangre".

El Dr. Deborah Yallop, hematólogo consultor en KCH, agregó: "Hemos visto respuestas impresionantes en la eliminación de leucemia que parecía incurable; es un enfoque muy poderoso".

Financiamiento amplía el acceso a más pacientes con T-ALL

El ensayo es patrocinado por GOSH y apoyado por el Medical Research Council, Wellcome y el National Institute for Health and Care Research (NIHR). Los pacientes elegibles para la atención del NHS que estén interesados en participar deben hablar con su equipo de atención médica.

La GOSH Charity también se comprometió a financiar el tratamiento para otros 10 pacientes con T-ALL. Esta inversión de más de £2 millones ayuda a ampliar el acceso al ensayo y contribuye a la campaña de recaudación de fondos de GOSH Charity para un nuevo Centro de Cáncer Infantil diseñado para avanzar en la investigación de vanguardia.

La recuperación de Alyssa continúa inspirando el progreso

Alyssa Tapley, ahora de 16 años, se convirtió en la primera persona en el mundo en recibir una terapia celular editada por base. Compartió su historia en 2022, cuando su leucemia era indetectable, pero permanecía bajo cuidadosa vigilancia. Desde entonces, ha pasado a un seguimiento a largo plazo y está completamente comprometida con la vida diaria junto a sus amigos.

Alyssa fue diagnosticada con leucemia T en mayo de 2021, tras meses de lo que parecía ser enfermedades virales repetidas y fatiga. Los tratamientos estándar, como la quimioterapia y un primer trasplante de médula ósea, no funcionaron, y se habían iniciado discusiones sobre cuidados paliativos cuando el equipo de investigación ofreció la terapia experimental.

Alyssa comentó: "Elegí participar en la investigación porque sentí que, incluso si no funcionaba para mí, podría ayudar a otros. Años después, sabemos que funcionó y estoy muy bien. He hecho todas esas cosas que se supone que debes hacer cuando eres adolescente".

"He ido a navegar, pasado tiempo fuera de casa haciendo mi Premio Duque de Edimburgo, pero incluso ir a la escuela es algo que soñé cuando estaba enferma. No estoy dando nada por sentado. Lo siguiente en mi lista es aprender a conducir, pero mi objetivo final es convertirme en científica investigadora y ser parte del próximo gran descubrimiento que pueda ayudar a personas como yo".

Infraestructura de investigación y apoyo continuo

Las células BE-CAR7 fueron fabricadas a través de un programa de investigación a largo plazo en el UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, dirigido por el profesor Qasim, quien también es consultor honorario en GOSH. El apoyo del NIHR, Wellcome, el Medical Research Council y la GOSH Charity ha ayudado a impulsar el desarrollo de tratamientos innovadores de edición genética.

El equipo ahora opera desde el Zayed Centre for Research into Rare Disease in Children, una asociación entre UCL y GOSH posible gracias a una donación de £60 millones en 2014 de Su Alteza Sheikha Fatima bint Mubarak en honor a su difunto esposo, Sheikh Zayed bin Sultan Al Nahyan.

Los investigadores expresaron su agradecimiento a Anthony Nolan y a los donantes de sangre y células madre voluntarios, así como a los pacientes y familias que eligieron participar en este trabajo.