Una proteína podría ser clave para mejorar el tratamiento de la leucemia

Un equipo de investigadores de Rutgers University y otras instituciones colaboradoras descubrió por qué un medicamento ampliamente utilizado para tratar la leucemia, el venetoclax, deja de ser efectivo en la mayoría de los pacientes con el tiempo. Además, identificaron una posible estrategia para revertir esta resistencia.

Los científicos localizaron una proteína que permite a las células cancerosas modificar la forma de sus mitocondrias, estructuras responsables de generar energía celular. Este remodelado protege a las células del venetoclax, un tratamiento común para la leucemia mieloide aguda que a menudo pierde eficacia con el tiempo.

Cuando los investigadores bloquearon esta proteína en ratones con leucemia mieloide aguda humana, los compuestos experimentales restauraron la actividad del venetoclax y extendieron la supervivencia de los animales.

El estudio, publicado en Science Advances, resalta una forma inesperada de resistencia a los medicamentos y ofrece una nueva dirección potencial para tratar uno de los cánceres de sangre más letales en adultos.

Cómo las mitocondrias alteradas ayudan a las células de leucemia a sobrevivir

"Descubrimos que las mitocondrias cambian su forma para evitar la apoptosis, un tipo de suicidio celular inducido por estos medicamentos", afirmó Christina Glytsou, autora principal del estudio y profesora asistente en la Escuela de Farmacia Ernest Mario y la Escuela de Medicina Robert Wood Johnson, además de ser miembro del Rutgers Cancer Institute.

El venetoclax puede llevar a muchos pacientes de leucemia mieloide aguda a la remisión al inducir la muerte celular. Sin embargo, casi todos los pacientes eventualmente desarrollan resistencia. La tasa de supervivencia a cinco años se mantiene en un 30 por ciento, y la enfermedad causa aproximadamente 11,000 muertes al año en Estados Unidos.

OPA1 identificado como un factor clave de resistencia

A través de microscopía electrónica y análisis genéticos, el equipo de Glytsou determinó que las células de leucemia resistentes al tratamiento producen cantidades inusualmente altas de OPA1, una proteína que organiza la estructura interna de las mitocondrias. Las células con OPA1 elevado desarrollan pliegues más numerosos y compactos en sus membranas mitocondriales, conocidos como cristae, que atrapan el citocromo c. En condiciones normales, el citocromo c escapa de las mitocondrias para iniciar la muerte celular.

Los investigadores verificaron estos hallazgos en muestras de pacientes con leucemia. Aquellos que habían recaído después de la terapia presentaron cristae significativamente más estrechas que los pacientes recién diagnosticados, siendo las diferencias más notables en aquellos tratados previamente con venetoclax.

Bloquear OPA1 restaura la sensibilidad al medicamento

Para determinar si inhibir esta remodelación estructural podría restaurar la respuesta al tratamiento, el equipo probó dos inhibidores experimentales de OPA1. En ratones trasplantados con células de leucemia humana, la adición de los inhibidores de OPA1 al venetoclax duplicó al menos el tiempo de supervivencia en comparación con el venetoclax solo.

El enfoque combinado fue efectivo en múltiples subtipos de leucemia, incluidos aquellos con mutaciones en p53, que generalmente se asocian con malos resultados y fuerte resistencia a los medicamentos.

Debilidades adicionales reveladas en células resistentes

Los resultados también sugieren que los inhibidores de OPA1 pueden tener beneficios más allá de restaurar las vías de muerte celular estándar. Los experimentos mostraron que las células que carecen de OPA1 dependen en gran medida del nutriente glutamina y se vuelven susceptibles a la ferroptosis, una forma de muerte celular impulsada por hierro que resulta del daño lipídico.

Es importante destacar que los estudios en ratones indicaron que estos compuestos no interfirieron con el desarrollo normal de las células sanguíneas, lo cual es esencial al considerar nuevos tratamientos para la leucemia en humanos.

Trabajo en etapas tempranas con amplio potencial

La investigación se encuentra en sus primeras etapas. Los inhibidores de OPA1, creados por colaboradores de la Universidad de Padua en Italia, son aún compuestos líderes y requerirán más refinamiento antes de que puedan comenzar las pruebas clínicas.

"Aún queda tiempo por recorrer", dijo Glytsou, señalando que puede ser necesaria una tercera generación de compuestos para mejorar la solubilidad y otras propiedades del medicamento.

A pesar de ello, Glytsou considera que este trabajo apunta hacia una dirección terapéutica prometedora para casos de leucemia difíciles y posiblemente para otros cánceres también. OPA1 está sobreexpresado en varios tipos de cáncer y se asocia con malos resultados y resistencia a la terapia en cáncer de mama, cáncer de pulmón y otras malignidades.

El Rutgers Cancer Institute, en asociación con RWJBarnabas Health, es el único Centro Integral de Cáncer designado por el Instituto Nacional del Cáncer en Nueva Jersey.