Descubren proteína oculta detrás de enfermedades mortales y misteriosas

Investigadores de la Universidad de Wisconsin-Madison descubrieron que la proteína RPA desempeña un papel crítico y previamente no confirmado en la estimulación de la telomerasa, una enzima que mantiene telómeros largos y saludables. Cuando RPA presenta fallas, los telómeros pueden acortarse peligrosamente, lo que puede llevar a enfermedades graves.

El estudio, publicado recientemente en la revista Science, ofrece a pacientes y clínicos nuevas mutaciones proteicas para examinar al diagnosticar ciertos tipos de cáncer y trastornos de la médula ósea.

Comprendiendo los Telómeros y la Protección de los Cromosomas

Los cromosomas, que son conjuntos de proteínas y ADN que almacenan toda nuestra información genética, dependen de los telómeros para prevenir daños. Estas tapas protectoras en cada extremo del cromosoma están formadas por secuencias de ADN repetitivas y proteínas. Los telómeros se acortan naturalmente con la edad, pero las interrupciones en su formación o mantenimiento pueden reducir la estabilidad del ADN, lo que puede acelerar el envejecimiento o provocar enfermedades.

Los investigadores del laboratorio del profesor Ci Ji Lim, junto con colaboradores del Departamento de Química de la universidad, se propusieron identificar proteínas que interactúan con la telomerasa. Las fallas en estas proteínas asociadas podrían ayudar a explicar las enfermedades que surgen de telómeros acortados.

"Esta línea de investigación va más allá de una comprensión bioquímica de un proceso molecular. Profundiza en la comprensión clínica de las enfermedades teloméricas", afirmó Lim, cuyo trabajo cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud.

Descubrimiento del Papel Esencial de RPA en el Mantenimiento de Telómeros

El estudiante de posgrado Sourav Agrawal, el científico investigador Xiuhua Lin y el investigador postdoctoral Vivek Susvirkar lideraron la búsqueda de proteínas que probablemente trabajen junto a la telomerasa. Utilizaron AlphaFold, una herramienta de aprendizaje automático que predice la estructura 3D de proteínas y las interacciones entre ellas. Su análisis destacó a la molécula llamada proteína de replicación A (RPA) como un factor clave en el mantenimiento de telómeros al estimular la telomerasa. Aunque RPA ha sido reconocida durante mucho tiempo por su participación en la replicación y reparación del ADN, su importancia en el apoyo a telómeros saludables en humanos no había sido confirmada.

Utilizando los conocimientos de AlphaFold, el equipo verificó experimentalmente que, en humanos, RPA es necesaria para activar la telomerasa y preservar la longitud de los telómeros.

Implicaciones para Pacientes con Trastornos de Telómeros Cortos

Lim destacó que estos hallazgos tienen una relevancia directa para las personas que enfrentan enfermedades a menudo mortales causadas por telómeros acortados, incluyendo la anemia aplásica, el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda.

"Existen algunos pacientes con trastornos de telómeros acortados que no podían ser explicados con nuestro conocimiento previo", explicó Lim. "Ahora tenemos una respuesta a la causa subyacente de algunas de estas mutaciones de enfermedades de telómeros cortos: es el resultado de que RPA no puede estimular la telomerasa".

Interés Global y Nuevas Perspectivas Diagnósticas

Desde la publicación del trabajo, Lim y su equipo han sido contactados por clínicos y científicos de varios países que buscan entender si las enfermedades de sus pacientes podrían derivarse de mutaciones genéticas que interfieren con esta función recién identificada de RPA.

"Hay colegas que se comunican desde Francia, Israel y Australia. Solo quieren dar una causa a la enfermedad de telómeros cortos de sus pacientes para que ellos y sus familias puedan entender qué está sucediendo y por qué", comentó Lim. "Con el análisis bioquímico, podemos probar la mutación de sus pacientes para ver si impacta en cómo RPA interactúa con la telomerasa, y dar a los médicos información sobre posibles causas de las enfermedades de sus pacientes".

Esta investigación recibió apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (R01GM153806 y DP2GM150023), la Oficina del Vicecanciller para la Investigación de UW-Madison, la Fundación de Investigación de Antiguos Alumnos de Wisconsin y el Departamento de Bioquímica de UW-Madison.