Vacuna de VPH reingenierizada entrena células T para combatir el cáncer

En un importante avance en la lucha contra el cáncer, investigadores de Northwestern University demostraron que la disposición de los componentes de una vacuna puede ser tan crucial como sus ingredientes. Al reorganizar un pequeño fragmento de una proteína del VPH en una nanovacuna basada en ADN, el equipo logró fortalecer notablemente la respuesta del sistema inmunológico contra tumores impulsados por este virus.

El estudio, publicado el 11 de febrero en Science Advances, destacó que un diseño específico de la vacuna no solo ralentizó el crecimiento tumoral, sino que también extendió la supervivencia en modelos animales y generó una cantidad significativamente mayor de células T que combaten el cáncer en comparación con otras versiones que contenían los mismos componentes.

Para explorar esta idea, los investigadores desarrollaron una vacuna construida a partir de un ácido nucleico esférico (SNA), una estructura de ADN que ingresa de manera natural a las células inmunitarias y las activa. Reorganizaron intencionalmente los componentes dentro del SNA en varias configuraciones diferentes, evaluando cada versión en modelos animales humanizados de cáncer positivo para VPH y en muestras tumorales de pacientes con cáncer de cabeza y cuello.

Una de las configuraciones mostró resultados superiores. Esta variante no solo redujo el crecimiento tumoral, sino que también prolongó la supervivencia en los animales y generó un mayor número de células T altamente activas que destruyen el cáncer. Los hallazgos subrayaron que incluso un pequeño cambio en la disposición de los componentes de la vacuna puede determinar si una nanovacuna produce una respuesta inmune limitada o un efecto devastador sobre los tumores.

Este principio fundamenta un campo emergente conocido como "nanomedicina estructural", un término introducido por el pionero en nanotecnología Chad A. Mirkin. Este campo se centra en los SNAs, que fueron inventados por Mirkin. "Hay miles de variables en los complejos medicamentos que definen las vacunas", afirmó Mirkin, quien lideró el estudio. "La promesa de la nanomedicina estructural es identificar entre las múltiples posibilidades las configuraciones que conducen a la mayor eficacia y menor toxicidad. En otras palabras, podemos construir mejores medicamentos desde abajo hacia arriba".

La investigación de Mirkin mostró que organizar antígenos y adyuvantes en estructuras nanoscópicas diseñadas cuidadosamente puede mejorar significativamente los resultados. Cuando se configuran adecuadamente, los mismos ingredientes pueden ofrecer efectos más potentes con menor toxicidad en comparación con mezclas no estructuradas.

El equipo ya ha utilizado esta estrategia de nanomedicina estructural para diseñar vacunas SNA que apuntan a melanoma, cáncer de mama triple negativo, cáncer de colon, cáncer de próstata y carcinoma de células de Merkel. Estos candidatos han mostrado resultados alentadores en estudios preclínicos, y siete fármacos basados en SNA han avanzado a ensayos clínicos en humanos para diversas enfermedades. Además, los SNAs se incorporan en más de 1,000 productos comerciales.

En el nuevo estudio, los investigadores se centraron en los cánceres causados por el virus del papiloma humano (VPH), responsable de la mayoría de los cánceres cervicales y de un porcentaje creciente de cánceres de cabeza y cuello. Si bien las vacunas preventivas contra el VPH pueden detener la infección, no tratan los cánceres que ya se han desarrollado.

Para abordar esta necesidad, el equipo creó vacunas terapéuticas diseñadas para activar células T "asesinas" CD8, las más poderosas del sistema inmunológico en la lucha contra el cáncer. Cada nanopartícula incluía un núcleo lipídico, ADN activador del sistema inmunológico y un fragmento corto de una proteína del VPH ya presente en las células tumorales.

La única variable en cada versión de la vacuna fue la posición y orientación del péptido derivado del VPH, o antígeno. Los investigadores probaron tres diseños. En uno, el péptido estaba oculto dentro de la nanopartícula. En los otros dos, se mostraba en la superficie, con el péptido unido en el extremo N o en el extremo C, una diferencia sutil que puede influir en cómo las células inmunitarias lo reconocen y procesan.

El diseño que presentó el antígeno en la superficie, unido a través de su extremo N, produjo la reacción inmune más fuerte. Este diseño desencadenó hasta ocho veces más interferón-gamma, una señal antitumoral importante liberada por las células T asesinas. Estas células T fueron sustancialmente más efectivas para destruir células cancerosas positivas para VPH. En modelos de ratones humanizados, el crecimiento tumoral se ralentizó de manera notable. En muestras tumorales de pacientes con cáncer positivo para VPH, la destrucción de células cancerosas aumentó de dos a tres veces.

El Dr. Jochen Lorch, co-líder del estudio y profesor de medicina en Feinberg, señaló: "Este efecto no provino de agregar nuevos ingredientes o aumentar la dosis; provino de presentar los mismos componentes de manera más inteligente. El sistema inmunológico es sensible a la geometría de las moléculas. Al optimizar cómo adjuntamos el antígeno al SNA, las células inmunitarias lo procesaron de manera más eficiente".

Mirkin ahora planea reexaminar candidatos de vacunas anteriores que mostraron potencial pero que no lograron generar respuestas inmunitarias suficientemente fuertes en pacientes. Al demostrar que la estructura a escala nanométrica influye directamente en la potencia inmunológica, esta investigación ofrece un marco para mejorar las vacunas terapéuticas contra el cáncer utilizando componentes existentes. Esta estrategia podría acelerar el desarrollo y reducir costos.

Además, Mirkin anticipa que la inteligencia artificial se convertirá en una herramienta importante en el diseño de vacunas. Los sistemas de aprendizaje automático podrían analizar rápidamente vastas cantidades de combinaciones estructurales para identificar los arreglos más efectivos.

"Este enfoque está preparado para cambiar la forma en que formulamos vacunas", concluyó Mirkin. "Es posible que hayamos pasado por alto componentes de vacunas perfectamente aceptables simplemente porque estaban en las configuraciones incorrectas. Podemos volver a esos componentes y reestructurarlos y transformarlos en medicamentos potentes. El concepto de nanomedicinas estructurales es un tren que avanza rápidamente. Hemos demostrado que la estructura importa, de manera consistente y sin excepción".