Un solo gen podría explicar la mayoría de los casos de Alzheimer

Un análisis reciente liderado por investigadores de University College London reveló que la enfermedad de Alzheimer podría depender en gran medida de un único gen, lo que cambia la perspectiva sobre su origen. La investigación sugirió que más del 90% de los casos de Alzheimer podrían no desarrollarse sin la influencia del gen APOE.

Los investigadores también encontraron que el impacto de este gen se extiende más allá del Alzheimer, indicando que casi la mitad de todos los casos de demencia también podrían depender de la contribución del APOE. Publicados en la revista npj Dementia, estos hallazgos destacan al APOE y a la proteína que produce como objetivos clave para el desarrollo de medicamentos, lo que podría abrir la puerta a la prevención o tratamiento de un gran número de casos de demencia en todo el mundo.

Comprendiendo el gen APOE y sus variantes

Desde hace décadas, los científicos han sabido que el APOE está relacionado con la enfermedad de Alzheimer. Este gen presenta tres formas comunes, o alelos, denominados ε2, ε3 y ε4. Cada persona porta dos copias de este gen, lo que genera seis combinaciones posibles de estas variantes.

Investigaciones desde la década de 1990 demostraron que quienes portan una o dos copias de la variante ε4 enfrentan un riesgo mucho mayor de desarrollar Alzheimer en comparación con aquellos que heredan dos copias de ε3. En contraste, las personas con ε2 generalmente presentan un riesgo menor que los portadores de ε3.

Por qué se subestimó el papel del APOE

El autor principal, el Dr. Dylan Williams, de la División de Psiquiatría de UCL, expresó: "Hemos subestimado durante mucho tiempo cuánto contribuye el gen APOE a la carga de la enfermedad de Alzheimer. La variante ε4 de APOE es bien reconocida como perjudicial por los investigadores en demencia, pero mucha enfermedad no ocurriría sin el impacto adicional del alelo común ε3, que ha sido típicamente malinterpretado como neutral en términos de riesgo de Alzheimer.

"Al considerar las contribuciones de ε3 y ε4, podemos ver que el APOE potencialmente tiene un papel en casi todos los casos de Alzheimer. Por lo tanto, si supiéramos cómo reducir el riesgo que confieren las variantes ε3 y ε4, podríamos prevenir la mayoría de las enfermedades".

El mayor estudio de modelado sobre el impacto poblacional del APOE

Esta investigación representa el esfuerzo de modelado más completo hasta la fecha para estimar cuántos casos de Alzheimer y demencia en la población están vinculados a las variantes comunes del APOE. El equipo combinó evidencia que relaciona ε3 y ε4 con el Alzheimer, diagnósticos más amplios de demencia y los cambios cerebrales que preceden a la enfermedad.

Una fortaleza clave del análisis fue el acceso a datos de cuatro estudios muy grandes, que sumaron más de 450,000 participantes. Esto permitió a los investigadores identificar un grupo considerable de personas con dos copias de ε2, un grupo poco común pero de bajo riesgo, y utilizarlos como base de comparación por primera vez en este tipo de estudio.

Cuánto depende el Alzheimer y la demencia del APOE

Utilizando este enfoque, los investigadores estimaron que entre el 72% y el 93% de los casos de Alzheimer no habrían ocurrido sin las variantes ε3 y ε4 del APOE. También concluyeron que aproximadamente el 45% de todos los casos de demencia podrían depender de la influencia de este gen.

Estas cifras son más altas que las estimaciones anteriores sobre el papel del APOE, principalmente porque este análisis tuvo en cuenta los efectos de ε3 y ε4 en lugar de enfocarse únicamente en ε4.

Por qué los resultados variaron entre los estudios

Los cuatro estudios incluidos en el análisis no produjeron resultados idénticos. Las diferencias surgieron de cómo se definieron y midieron el Alzheimer y la demencia, como si los diagnósticos se basaron en registros médicos, otras clasificaciones de demencia o acumulación de amiloide observada en escáneres cerebrales. La variación en el tiempo de seguimiento y los métodos de reclutamiento también jugaron un papel.

En conjunto, la evidencia combinada sugiere que el APOE es probablemente responsable de al menos tres cuartas partes de los casos de Alzheimer, y posiblemente más.

Implicaciones para el desarrollo de medicamentos y prevención

Los hallazgos indican que el APOE debería convertirse en una prioridad más alta en la investigación destinada a comprender los mecanismos de la enfermedad y desarrollar nuevos tratamientos.

El Dr. Williams comentó: "Ha habido un gran progreso en los últimos años en la edición de genes y otras formas de terapia génica para abordar directamente los factores de riesgo genético. Además, el riesgo genético también nos señala partes de nuestra fisiología que podríamos atacar con medicamentos más convencionales. Intervenir específicamente en el gen APOE, o en la vía molecular entre el gen y la enfermedad, podría tener un gran potencial, probablemente subestimado, para prevenir o tratar una gran mayoría de la enfermedad de Alzheimer.

"La extensión a la que se ha investigado el APOE en relación con el Alzheimer o como un objetivo farmacológico claramente no ha sido proporcional a su importancia total".

La genética es poderosa, pero no es la única causa

A pesar de la fuerte influencia del APOE, no es la única causa del Alzheimer o de otras demencias. Incluso entre las personas en el grupo de mayor riesgo, aquellos con dos copias de ε4, el riesgo de por vida de desarrollar la enfermedad de Alzheimer sigue siendo inferior al 70%.

Como explicó el Dr. Williams: "La mayoría de las personas con factores de riesgo genéticos como APOE ε3 y ε4 no desarrollarán demencia en un ciclo de vida típico, ya que hay interacciones complejas en juego con otros factores de riesgo genéticos y ambientales. Comprender qué modifica el riesgo que las personas heredan de sus genes APOE es otra cuestión crucial que los investigadores de demencia deben abordar.

"Por ejemplo, otras investigaciones han sugerido que quizás la mitad de la incidencia de demencia podría prevenirse o retrasarse al mejorar muchos factores de riesgo modificables, como el aislamiento social, el colesterol alto o el tabaquismo, en las poblaciones. Con enfermedades complejas como el Alzheimer y otras que causan demencia, habrá más de una forma de reducir la aparición de la enfermedad. Deberíamos explorar muchas opciones para modificar el riesgo de Alzheimer y demencia, incluyendo, pero no limitado a, estrategias relacionadas con el APOE.

"Sin embargo, no debemos pasar por alto el hecho de que sin las contribuciones de ε3 y ε4 del APOE, la mayoría de los casos de Alzheimer no ocurrirían, independientemente de otros factores heredados o experimentados por los portadores de estas variantes a lo largo de la vida".

Apoyo al estudio y reacción de expertos

El estudio fue llevado a cabo por investigadores de UCL y de la Universidad del Este de Finlandia, y recibió financiamiento de Alzheimer's Research UK, el Consejo de Investigación Médica y otras organizaciones.

La Dra. Sheona Scales, Directora de Investigación de Alzheimer's Research UK, afirmó: "Este estudio destaca que más casos de Alzheimer están vinculados al gen APOE de lo que se pensaba anteriormente. Sin embargo, no todas las personas con estas variantes desarrollarán Alzheimer, lo que demuestra la compleja relación entre la genética y otros factores de riesgo para la demencia.

"A pesar de que el APOE está vinculado al Alzheimer, muy pocos tratamientos en ensayos clínicos apuntan directamente a este gen. Los hallazgos de este estudio muestran que una mayor investigación sobre el APOE será importante para desarrollar futuras estrategias de prevención y tratamiento para el Alzheimer."

Por qué las variantes del APOE aumentan el riesgo de demencia

Investigaciones anteriores sugieren que la variante ε4 puede aumentar el riesgo de demencia porque la proteína que produce es menos efectiva para eliminar el amiloide-beta (una proteína pegajosa que forma placas). También interfiere con la forma en que las células cerebrales manejan grasas y energía, y promueve la inflamación, lo que puede dañar gradualmente las neuronas y aumentar la vulnerabilidad al Alzheimer y a demencias relacionadas. Se necesita más investigación para confirmar estos procesos y explicar por qué ε3 aumenta el riesgo de demencia en comparación con ε2.

Notas

* Las seis combinaciones del gen APOE son: ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4. Las variantes se denominan APOE2, APOE3, APOE4 en relación con el tipo de proteína APOE.

** La Comisión de The Lancet sobre prevención, intervención y atención de la demencia 2024.