Un nuevo fármaco de vitamina D podría debilitar el cáncer de páncreas y mejorar su tratamiento

Un pequeño ensayo clínico dirigido por investigadores del Dana Farber Cancer Institute evaluó una estrategia de tratamiento que se originó en descubrimientos de laboratorio en el Salk Institute. La propuesta consistió en activar el receptor de vitamina D, lo que podría modificar el entorno protector que rodea a los tumores pancreáticos, haciendo a este cáncer notoriamente difícil más vulnerable a los tratamientos existentes.

El estudio, publicado en Nature Cancer, incluyó a pacientes con cáncer de páncreas metastásico previamente no tratado. Los participantes recibieron quimioterapia estándar, ya sea sola o en combinación con paricalcitol, un análogo de la vitamina D ya aprobado por la FDA para otros usos médicos.

Los investigadores determinaron que el paricalcitol, administrado por vía oral o intravenosa, podía combinarse de manera segura con la quimioterapia. Además, el fármaco redujo la activación de fibroblastos en el microambiente tumoral, lo que proporcionó evidencia en los pacientes que respaldó hallazgos anteriores de estudios de laboratorio en el Salk Institute.

Aunque el ensayo no se diseñó para evaluar si el tratamiento mejoraba los resultados del cáncer de páncreas, los investigadores observaron señales alentadoras. Los pacientes que recibieron paricalcitol junto con la quimioterapia mostraron más respuestas al tratamiento y fueron más propensos a permanecer libres de progresión de la enfermedad después de un año. Aquellos cuyos tumores tenían altos niveles del receptor de vitamina D y que recibieron paricalcitol también tuvieron la mayor supervivencia general.

El coautor del estudio, Ronald Evans, PhD, profesor y presidente de March of Dimes en Biología Molecular y del Desarrollo en el Salk Institute, comentó: "Este estudio realmente toma un enfoque novedoso para romper la resistencia terapéutica en el cáncer de páncreas. Al usar análogos de vitamina D para involucrar el sistema natural del cuerpo que atenúa las respuestas fibrosas e inflamatorias, podemos permitir que otras terapias hagan su trabajo".

Cómo la investigación sobre la vitamina D condujo a un ensayo contra el cáncer

Evans descubrió la superfamilia de receptores nucleares, una clase importante de moléculas que incluye el receptor de vitamina D. Estos receptores nucleares responden a sustancias como hormonas, vitaminas y lípidos, influyendo en el comportamiento celular al activar o desactivar genes. Aproximadamente el 13% de todos los fármacos aprobados por la FDA actualmente funcionan al dirigirse a receptores nucleares.

Investigaciones previas de Evans y sus colegas también mostraron que el receptor de vitamina D ayuda a regular fibroblastos en el hígado y el páncreas en modelos preclínicos. Los fibroblastos son células del tejido conectivo que pueden contribuir a la densa estructura protectora que rodea a los tumores pancreáticos y otros tipos de cáncer.

Estos estudios encontraron niveles particularmente altos del receptor de vitamina D en grupos raros de fibroblastos que viven dentro de los tejidos. El receptor también parece jugar un papel importante en mantener la salud y estabilidad del tejido normal.

Los investigadores del Salk Institute demostraron además que formas sintéticas de vitamina D, incluido el paricalcitol, podrían bloquear la fibrosis hepática y la pancreatitis en modelos experimentales. Estos compuestos están diseñados para resistir el proceso natural que normalmente descompone la vitamina D.

Reprogramando el entorno alrededor de los tumores pancreáticos

El cáncer de páncreas es conocido por producir una respuesta fibrosa especialmente fuerte, por lo que Evans y su equipo investigaron si los análogos de vitamina D podrían cambiar el entorno que rodea a los tumores pancreáticos.

Los resultados sorprendieron a los investigadores. En modelos de cáncer de páncreas, los análogos de vitamina D fueron capaces de revertir la activación de fibroblastos asociados al cáncer, lo que se acompañó de respuestas más fuertes a la quimioterapia.

Este trabajo ayudó a establecer una forma diferente de pensar sobre el tratamiento del cáncer de páncreas. En lugar de centrarse solo en eliminar las células cancerosas directamente, los investigadores podrían intentar reprogramar el tejido circundante que apoya y protege al tumor.

Probando la estrategia en pacientes

Basándose en los hallazgos del Salk Institute, Brian Wolpin, MD, MPH, y Kimberly Perez, MD, en el Dana Farber Cancer Institute, trabajaron con el equipo de Evans para liderar un estudio clínico aleatorizado enfocado principalmente en la seguridad.

El ensayo inscribió a 36 personas con cáncer de páncreas metastásico previamente no tratado. Los participantes recibieron quimioterapia estándar (gemcitabina más nab-paclitaxel) junto con un placebo, paricalcitol intravenoso o paricalcitol oral.

El paricalcitol ya está aprobado por la FDA para prevenir y tratar la hiperparatiroidismo secundario en personas con enfermedad renal crónica.

El propósito principal del estudio era determinar si agregar paricalcitol a la quimioterapia era seguro. En general, la combinación se administró de manera segura. Sin embargo, cinco de los 12 pacientes que recibieron paricalcitol oral desarrollaron niveles elevados de calcio en su sangre. Los investigadores pudieron manejar este efecto secundario utilizando reducciones estándar en la dosis.

El análogo de vitamina D altera las células que apoyan el tumor

Otro objetivo importante fue determinar si el paricalcitol realmente producía cambios medibles dentro de los tumores.

Los investigadores recolectaron biopsias cuando los pacientes ingresaron al estudio y nuevamente después de cuatro a seis semanas de tratamiento. Luego utilizaron técnicas avanzadas de inmunofluorescencia multiplex y transcriptómica espacial para examinar cambios en las células cancerosas y otras células dentro del entorno tumoral.

El paricalcitol redujo la activación de fibroblastos dentro de los tumores (pero no su número total). También aumentó la infiltración de células T, células inmunitarias que típicamente son impedidas de entrar en los tumores pancreáticos.

Estos resultados respaldaron la idea de que el paricalcitol puede remodelar el microambiente tumoral, potencialmente haciendo que las condiciones alrededor del cáncer sean menos protectoras.

Señales de tratamiento alentadoras en un pequeño ensayo

El estudio no se diseñó para comparar la efectividad de los tratamientos o determinar si el paricalcitol extiende la supervivencia. Aun así, los investigadores observaron diferencias notables entre los grupos.

Entre los 24 pacientes que recibieron paricalcitol, 10 tuvieron una respuesta parcial al tratamiento, lo que equivale al 42%. Solo uno de los 12 pacientes que recibió placebo tuvo una respuesta parcial, equivalente al 9%.

Cinco pacientes en los grupos de paricalcitol también permanecieron libres de progresión de la enfermedad en el primer año. Ninguno de los pacientes en el grupo placebo lo logró.

Los investigadores encontraron otra pista potencialmente importante al examinar los niveles de receptor de vitamina D dentro de los tumores. Estos niveles variaron considerablemente entre los pacientes y parecieron estar asociados con los resultados del tratamiento.

Los pacientes con altos niveles de receptor de vitamina D que recibieron paricalcitol respondieron mejor a la quimioterapia y tuvieron la mayor supervivencia general tras el tratamiento.

Por qué el cáncer de páncreas es tan difícil de tratar

El cáncer de páncreas sigue siendo uno de los cánceres más difíciles de tratar con éxito. La quimioterapia puede ralentizar la enfermedad en algunas personas, pero los resultados siguen siendo pobres, y se piensa que el entorno que rodea al tumor juega un papel importante en la resistencia al tratamiento.

Los tumores pancreáticos a menudo están envueltos en un denso tejido conectivo rico en fibroblastos. Este tejido puede formar una barrera física que dificulta que los fármacos contra el cáncer lleguen a las células tumorales. También puede crear un entorno inmunosupresor que limita la capacidad del sistema inmunológico para atacar el cáncer.

Al alterar este entorno protector en lugar de dirigirse solo a las células cancerosas, los análogos de vitamina D podrían ofrecer una forma de hacer que otras terapias sean más efectivas.

Se necesitan ensayos más grandes sobre el cáncer de páncreas

Los investigadores afirmaron que estos resultados proporcionan una base para ensayos clínicos más grandes que puedan probar directamente si la combinación de análogos de vitamina D con quimioterapia u otros tratamientos contra el cáncer mejora la supervivencia.

Los estudios futuros también deberán determinar si la cantidad de receptor de vitamina D presente en un tumor antes del tratamiento puede predecir de manera confiable qué pacientes son más propensos a beneficiarse de terapias que involucren análogos de vitamina D.

"Este estudio es un paso importante hacia el uso de un análogo de vitamina D como terapia de remodelación estromal que puede superar la resistencia terapéutica en el cáncer de páncreas", concluyó Kimberly Perez. "Se basó en investigaciones fundamentales en el Salk Institute, valida esos hallazgos preclínicos en pacientes y proporciona un mapa para futuros estudios que podrían algún día establecer un nuevo estándar de tratamiento".