Investigadores encuentran forma de romper la defensa del cáncer pancreático y mejorar tratamientos

Investigadores de la Universidad de Miami Miller School of Medicine encontraron una prometedora estrategia para debilitar una de las defensas clave del cáncer pancreático. Este enfoque se centra en bloquear IL1RAP, un receptor que desempeña un papel central en la señalización inflamatoria y ayuda a coordinar la red de células que rodean los tumores pancreáticos.

El trabajo, liderado por el Sylvester Comprehensive Cancer Center, avanza hacia un ensayo clínico neoadyuvante pionero. Este ensayo combinará la terapia dirigida a IL1RAP con quimioinmunoterapia en pacientes con cáncer pancreático operable antes de la cirugía.

Por qué el cáncer pancreático es tan difícil de tratar

El cáncer pancreático sigue siendo uno de los más desafiantes para tratar con éxito. Un gran obstáculo es el microambiente tumoral, la comunidad compleja de células y tejidos estructurales que rodean un tumor y que pueden ayudar al cáncer a sobrevivir y resistir la terapia.

Recientemente, se ha prestado atención a una nueva terapia dirigida a KRAS que puede extender la supervivencia en pacientes con cáncer metastásico. Sin embargo, llevar ese enfoque a pacientes con cáncer pancreático operable se espera que tome años, lo que deja una necesidad urgente de estrategias adicionales para quienes sus tumores aún pueden ser extirpados quirúrgicamente.

En el nuevo estudio, publicado en JCI Insight, el Dr. Jashodeep Datta y sus colegas describieron cómo IL1RAP ayuda a vincular células tumorales, células inmunitarias y fibroblastos en un sistema coordinado que apoya la resistencia al tratamiento.

Los tumores pancreáticos no sobreviven por sí solos. En cambio, dependen en gran medida de las células vecinas que les ayudan a adaptarse, crecer y soportar la terapia.

"Cuando apuntamos a IL1RAP, estamos bloqueando un receptor 'ayudante' compartido del que dependen muchas señales inflamatorias para transmitir su mensaje", comentó Datta, oncólogo quirúrgico pancreático y hepatobiliar, co-líder del Grupo de Enfermedades del Sitio Gastrointestinal en Sylvester, y autor principal del estudio.

Interrumpiendo la red inflamatoria del cáncer pancreático

Dado que IL1RAP actúa como un punto de control compartido para múltiples señales inflamatorias, bloquearlo puede interferir con una red de apoyo tumoral mucho más amplia.

Esto es relevante en el cáncer pancreático porque los tumores a menudo crean un ambiente altamente inflamado al mismo tiempo que suprimen el sistema inmunológico. Este estado de "inflamado pero inmunosuprimido" es una de las razones por las que la quimioterapia y la inmunoterapia pueden ser menos efectivas. Los altos niveles de IL1RAP parecen ayudar a mantener tanto el crecimiento tumoral como la resistencia al tratamiento.

Si IL1RAP está ayudando a sostener el sistema protector del tumor, interrumpirlo podría facilitar la ruptura de esas defensas.

En estudios preclínicos, el equipo de Sylvester encontró que inhibir IL1RAP cambió el microambiente tumoral de varias maneras importantes. Las células inmunosupresoras se volvieron menos abundantes, mientras que las células T se activaron más y pudieron funcionar mejor. Los tumores también desarrollaron menos fibrosis y respondieron más fuertemente al tratamiento combinado.

Más que centrarse solo en eliminar las células cancerosas directamente, la estrategia está diseñada para alterar el entorno circundante que las protege. Datta explicó que esto podría permitir que las terapias existentes funcionen de manera más efectiva.

De la investigación preclínica a un ensayo clínico

Al identificar IL1RAP como una posible vulnerabilidad terapéutica y conectar su actividad con la respuesta al tratamiento, los investigadores han creado una base para probar la estrategia en pacientes.

Basado en los hallazgos de la etapa inicial, Sylvester avanza ahora un ensayo clínico neoadyuvante que combinará el tratamiento dirigido a IL1RAP con quimioinmunoterapia en pacientes con cáncer pancreático operable antes de la cirugía.

"Mover este trabajo a un ensayo clínico es un desarrollo histórico para nuestro programa de cáncer gastrointestinal en Sylvester", dijo Datta. "Estamos probando una estrategia clara y centrada en el paciente para interrumpir IL1RAP utilizando un plan de tratamiento que puede ser administrado en la clínica."

Como los pacientes recibirán tratamiento antes de la cirugía, los investigadores podrán examinar los tumores tanto antes como después de la terapia. Esto proporciona una oportunidad inusualmente directa para ver cómo cambia la biología del cáncer de cada paciente en respuesta al tratamiento.

"Cada nuevo enfoque nos ayuda a aprender más", afirmó el Dr. Peter Hosein, coautor del estudio, co-líder del Grupo de Enfermedades del Cáncer Gastrointestinal en Sylvester, director asociado de investigación clínica en SPCRI y profesor de medicina clínica en la Miller School. "Este ensayo nos brinda una ventana única para conectar la ciencia directamente con los resultados de los pacientes, lo cual es esencial para avanzar en el campo."

Apoyo para llevar la investigación a los pacientes

La investigación cuenta con el apoyo de una competitiva Translational Research Grant de la V Foundation otorgada a Datta y su equipo. El proyecto forma parte de un pequeño grupo de esfuerzos de investigación traslacional seleccionados cada año.

Los nominados para la subvención pasan por un riguroso proceso de revisión por pares a nivel nacional antes de ser seleccionados. Los equipos seleccionados reciben $800,000 durante cuatro años para apoyar la investigación de "banco a cama" y ayudar a llevar estrategias de tratamiento prometedoras a ensayos clínicos de fase temprana.