Descubren nueva debilidad en el cáncer de próstata resistente a tratamientos convencionales

El cáncer de próstata representa una de las principales preocupaciones en la salud masculina, ya que uno de cada ocho hombres será diagnosticado con esta enfermedad a lo largo de su vida. Aunque muchos pacientes logran sobrevivir, en algunos casos el cáncer puede diseminarse a otras partes del cuerpo y volverse metastásico. En Estados Unidos, esta enfermedad se posiciona como la segunda causa de muerte por cáncer en hombres.

Los tumores prostáticos suelen presentar características glandulares y dependen de hormonas masculinas como la testosterona para su crecimiento. Por esta razón, los inhibidores del receptor de andrógenos se han establecido como tratamientos estándar para el cáncer de próstata metastásico. Sin embargo, casi todos los pacientes desarrollan resistencia a estos fármacos con el tiempo.

Transformaciones celulares en el cáncer de próstata

Algunos tumores resistentes logran sobrevivir al activar vías biológicas alternativas que transforman la identidad de sus células, un fenómeno conocido como transdiferenciación. En un estudio reciente publicado en JCI Insight, investigadores de la Universidad de Michigan identificaron dos vías que podrían ser atacadas simultáneamente para tratar tumores prostáticos que han sufrido esta transformación.

Los investigadores sugieren que esta estrategia podría tener implicaciones más amplias, potencialmente aplicables a otros tipos de cáncer que también experimentan transdiferenciación, como los de pulmón y páncreas. Estudios previos habían relacionado la pérdida de los genes TP53 y RB1 con la transdiferenciación en el cáncer de próstata, aunque el motivo detrás de esta transformación celular no estaba del todo claro.

Para profundizar en este fenómeno, el equipo examinó varias líneas celulares de cáncer de próstata y analizó qué vías celulares cambiaban al faltar estos genes. "Observamos que hay dos lados en esta transición: la pérdida de genes glandulares y la activación de programas celulares que causan el cambio hacia células madre", explicó Joshi Alumkal, M.D., profesor de Medicina Interna en Hematología/Oncología y miembro del Rogel Cancer Center.

Combinación de fármacos para frenar el crecimiento tumoral

El equipo de investigación había demostrado previamente que los inhibidores del bromodominio BET pueden interferir con las vías que permiten a las células de cáncer de próstata activar programas de identidad alternativos. Sin embargo, estos fármacos por sí solos no lograron detener de manera permanente la progresión del cáncer.

En los nuevos experimentos, los investigadores encontraron que los inhibidores BET ralentizaban el crecimiento de líneas celulares de cáncer de próstata, aunque no eliminaban las células cancerosas. Esto llevó al equipo a explorar un segundo grupo de fármacos llamados inhibidores de metiltransferasa de ADN (DNMT), que pueden reactivar genes que han sido silenciados. En este caso, se enfocaron en restaurar genes glandulares que a menudo se pierden cuando las células de cáncer de próstata cambian de identidad.

La combinación de inhibidores BET y DNMT resultó ser más efectiva en suprimir el crecimiento de las líneas celulares de cáncer de próstata que cualquiera de los fármacos utilizados por separado. Los investigadores observaron un efecto similar en tumores prostáticos implantados en ratones. "Al usar ambos fármacos, revertimos una parte significativa de los cambios en la expresión génica que ocurren en los tumores, lo cual es alentador", destacó Will Storck, Ph.D., especialista en el laboratorio de Alumkal.

Perspectivas futuras y nuevos enfoques

Los investigadores ahora buscan determinar qué genes son responsables de los efectos antitumorales observados en los experimentos. También pretenden identificar biomarcadores que puedan indicar qué pacientes se beneficiarían más de esta combinación de fármacos. Una pregunta clave es si el tratamiento podría prevenir la transdiferenciación antes de que ocurra, en lugar de intentar tratar tumores que ya han cambiado de identidad.

"Prevenir la aparición de la transdiferenciación sería clave para la supervivencia del paciente", afirmó Alumkal. Además, el equipo espera desarrollar ensayos clínicos para evaluar si la combinación de inhibidores BET y DNMT puede beneficiar a pacientes con cáncer de próstata transdiferenciado.

Los investigadores también están interesados en probar si el mismo enfoque de dos fármacos podría ser efectivo contra otros tipos de cáncer que experimentan cambios similares en su identidad celular.