Científicos descubren cómo un "interruptor" cerebral puede inducir la pérdida de peso de formas opuestas

Investigadores de la Universidad de Cambridge descubrieron que activar y bloquear el mismo receptor cerebral puede favorecer la pérdida de peso, lo que podría contribuir al desarrollo de tratamientos más eficaces para la obesidad. Este hallazgo se basa en un estudio realizado en ratones, publicado en la revista Nature Metabolism.

El estudio reveló que el resultado de la activación o bloqueo del receptor depende de la región del cerebro que se esté tratando. Al activar el receptor en el tronco encefálico, se redujo el apetito, mientras que al bloquear el mismo receptor en el hipotálamo se logró un efecto similar mediante un mecanismo diferente.

La obesidad es un problema que afecta a más de mil millones de personas en todo el mundo, aumentando el riesgo de enfermedades como la diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Perder peso puede disminuir algunos de estos riesgos, pero lograr una pérdida de peso significativa solo a través de dieta y ejercicio puede ser complicado.

Nuevas Medicaciones para la Pérdida de Peso

Recientemente, ha surgido una nueva generación de medicamentos para la pérdida de peso que actúan sobre receptores específicos involucrados en el apetito. Estos fármacos pueden reducir la ingesta de alimentos, promover la pérdida de peso y ayudar a regular los niveles de azúcar en sangre. Medicamentos como Wegovy y Ozempic activan un receptor de proteína conocido como GLP-1R.

Otras terapias contra la obesidad actúan sobre el GLP-1R y otro receptor conocido como GIPR (receptor de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). Este segundo objetivo ha presentado un enigma a los científicos.

Algunos medicamentos, como Mounjaro y Zepbound, activan el GIPR, mientras que otros, como MariTide, lo bloquean. A pesar de que producen efectos opuestos sobre el mismo receptor, ambos enfoques pueden ayudar a promover la pérdida de peso.

Los investigadores del Instituto de Ciencia Metabólica se propusieron entender por qué. Sus experimentos con ratones revelaron que los dos tipos de medicamentos que actúan sobre el GIPR funcionan a través de diferentes regiones del cerebro. También descubrieron que estos enfoques pueden aumentar la pérdida de peso cuando se combinan con ciertos medicamentos basados en GLP-1.

Seguimiento de la Actividad del GIPR en Diferentes Regiones Cerebrales

Para identificar las regiones del cerebro responsables de estos efectos, el equipo utilizó ratones genéticamente modificados a los que se les había eliminado el GIPR de áreas específicas. Un grupo carecía de GIPR en el tronco encefálico, mientras que otro grupo lo hacía en el hipotálamo, una región importante en la regulación del hambre y el peso corporal. Un tercer grupo consistió en ratones normales que sirvieron como controles.

Los científicos trataron a los animales con diferentes combinaciones de un agonista del GIPR (que activa el receptor), un antagonista del GIPR (que bloquea el receptor) y un medicamento GLP-1. Posteriormente, monitorearon la ingesta de alimentos, el peso corporal, la masa grasa, el control del azúcar en sangre y la actividad cerebral.

Comparar los diferentes grupos permitió al equipo identificar dónde actuaba cada tratamiento.

Los resultados mostraron que los agonistas del GIPR funcionan principalmente a través del tronco encefálico, reduciendo el apetito y llevando a un menor peso corporal.

Desbloqueando un Freno Cerebral sobre la Plenitud

Los antagonistas del GIPR, por su parte, siguieron un camino diferente. En lugar de actuar principalmente a través del tronco encefálico, se descubrió que bloquear el GIPR promovía la pérdida de peso a través del hipotálamo. En esta región, el GIPR parece funcionar como un tipo de "freno" que limita la respuesta del tronco encefálico a las señales que indican que el cuerpo está lleno.

Bloquear el receptor efectivamente libera ese "freno", permitiendo que las señales de plenitud tengan un efecto más fuerte.

Los investigadores también encontraron evidencia de que bloquear el GIPR podría potenciar los efectos de medicamentos emergentes que apuntan al receptor de amiloide. Esto sugiere que los antagonistas del GIPR podrían eventualmente ser útiles para fortalecer varias clases diferentes de tratamientos para la obesidad.

Pistas para Combinaciones de Medicamentos más Poderosas contra la Obesidad

Los resultados ayudan a explicar por qué tratamientos como MariTide pueden ser efectivos. MariTide, actualmente en ensayos clínicos de fase 3, combina el antagonismo del GIPR con la agonía del receptor GLP-1.

Comprender cómo interactúan estas vías separadas podría ayudar a los investigadores a diseñar combinaciones más efectivas de medicamentos contra la obesidad en el futuro.

La doctora Jo Lewis, primera autora del estudio en el Instituto de Ciencia Metabólica de la Universidad de Cambridge, declaró: "Comprender qué circuitos cerebrales responden a estos medicamentos -y cómo lo hacen- podría ayudarnos a diseñar mejores fármacos que produzcan más pérdida de peso con menos efectos secundarios, y que podrían funcionar en combinación con otros medicamentos para la obesidad con un efecto aún mayor."

El trabajo fue financiado por el Consejo de Investigación Médica y Wellcome.