Un compuesto anticancerígeno que tardó 50 años en ser sintetizado

Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) lograron la primera síntesis en laboratorio de verticillin A, un complejo compuesto fúngico que fue descubierto en 1970. La estructura delicada de esta molécula había frustrado a los químicos durante décadas, a pesar de que solo se diferencia de compuestos relacionados por dos átomos.

Con la síntesis finalmente completada, los científicos desarrollaron nuevas variantes que mostraron una fuerte actividad contra un raro cáncer cerebral pediátrico conocido como glioma difuso de línea media. Este avance podría desbloquear una clase completa de moléculas anticancerígenas que hasta ahora habían sido inalcanzables.

El profesor de química Mohammad Movassaghi del MIT, quien lideró el estudio, comentó: "Ahora tenemos la tecnología que nos permite no solo acceder a estas moléculas por primera vez, más de 50 años después de su aislamiento, sino también crear muchas variantes diseñadas que permitirán estudios más detallados".

En pruebas de laboratorio con células cancerosas humanas, un derivado de verticillin A se destacó en su efectividad contra el glioma difuso de línea media. Sin embargo, los investigadores subrayaron que se necesitan más pruebas para evaluar su utilidad clínica.

Movassaghi y Jun Qi, profesor asociado de medicina en el Instituto Dana-Farber de Cáncer y en la Escuela de Medicina de Harvard, fueron los autores principales del estudio, publicado en el Journal of the American Chemical Society. Walker Knauss, PhD '24, fue el autor principal del artículo, junto con Xiuqi Wang, un químico medicinal, y Mariella Filbin, directora de investigación en el Programa de Neurología Pediátrica-Oncológica de Dana-Farber.

La complejidad de la síntesis de verticillin A se debe a su intrincada arquitectura química. A pesar de que se reportó su aislamiento por primera vez en 1970, su síntesis había sido un desafío considerable. En 2009, el laboratorio de Movassaghi había logrado sintetizar un compuesto relacionado, pero verticillin A seguía siendo esquivo.

La diferencia clave entre verticillin A y el compuesto relacionado es la presencia de dos átomos de oxígeno, que complican su comportamiento durante la síntesis. Movassaghi explicó: "Esos dos oxígenos limitan enormemente la ventana de oportunidad para realizar transformaciones químicas, lo que hace que el compuesto sea mucho más frágil y sensible".

El nuevo enfoque de síntesis comenzó con un derivado de un aminoácido llamado beta-hidroxitriptófano. A partir de ahí, los investigadores construyeron la estructura en etapas, añadiendo grupos funcionales químicos mientras controlaban cuidadosamente la estereoquímica en cada paso. Este proceso requirió un total de 16 pasos para llegar a verticillin A.

Con verticillin A finalmente accesible, los investigadores también pudieron ajustar su enfoque para crear derivados. Un equipo de Dana-Farber probó estas moléculas contra varios tipos de glioma difuso de línea media, un tumor cerebral raro con opciones de tratamiento limitadas. Los efectos más fuertes se observaron en líneas celulares de DMG que producen altos niveles de una proteína llamada EZHIP, que influye en la metilación del ADN y ha sido identificada como un posible objetivo para el tratamiento de DMG.

Los derivados de verticillin parecen afectar a EZHIP de una manera que aumenta la metilación del ADN, lo que lleva a las células cancerosas a la muerte celular programada. Los compuestos más efectivos en estos experimentos fueron el N-sulfonilado (+)-11,11'-dideoxi-verticillin A y el N-sulfonilado verticillin A, que mejoran la estabilidad molecular.

El estudio fue financiado por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, la Fundación de Investigación de Ependimoma y la Fundación Curing Kids Cancer.