Descubren un mecanismo oculto que eleva el colesterol y una posible solución

La enfermedad cardíaca asociada al colesterol alto se mantiene como la principal causa de muerte a nivel mundial. A pesar de que los médicos cuentan con más opciones de tratamiento que nunca, muchas personas aún enfrentan dificultades para reducir sus niveles de colesterol a cifras seguras. Algunos incluso experimentan efectos secundarios que complican el uso de los medicamentos existentes.

Investigadores de la Universidad de California San Diego identificaron un mecanismo biológico previamente desconocido que explica por qué las dietas ricas en colesterol pueden debilitar gradualmente la capacidad del organismo para eliminar el colesterol dañino de baja densidad (LDL) del torrente sanguíneo. Además, encontraron un fármaco experimental que ya ha sido sometido a pruebas de seguridad en humanos y podría interferir con este proceso.

Los hallazgos, publicados en la revista Nature, podrían abrir la puerta a un nuevo enfoque para el tratamiento del colesterol alto.

"Sabíamos desde hace tiempo que una dieta alta en colesterol reduce la capacidad del hígado para eliminar el colesterol de la sangre, pero no comprendíamos del todo por qué", comentó el autor principal Alan Saltiel, profesor de medicina en la UC San Diego School of Medicine y director del Centro de Investigación en Diabetes de UC San Diego/UCLA. "Este nuevo descubrimiento explica una pieza crítica de ese rompecabezas".

El papel del hígado en la eliminación del colesterol malo

El hígado desempeña un papel central en el control de los niveles de colesterol, eliminando el colesterol del torrente sanguíneo para que pueda ser procesado y utilizado por otras partes del cuerpo. Para lograr esto, las células hepáticas dependen de estructuras llamadas receptores de LDL. Ubicados en la superficie de estas células, los receptores funcionan como estaciones de acoplamiento, capturando el colesterol LDL que circula en la sangre y llevándolo al interior para su procesamiento.

La cantidad de receptores disponibles es crucial. Cuando las células hepáticas tienen más receptores de LDL, pueden eliminar más colesterol de la circulación. Esta es una de las razones por las cuales los medicamentos para el colesterol, incluidos los estatinas y los inhibidores de PCSK9, son efectivos. Ayudan a mantener o aumentar el número de receptores disponibles para eliminar el colesterol LDL.

Los científicos descubren un camino oculto del colesterol

Mediante experimentos con ratones y células humanas, los investigadores descubrieron un proceso no reconocido anteriormente que interfiere con la capacidad del hígado para limpiar el colesterol. Con el tiempo, este mecanismo reduce el número de receptores de LDL, dificultando que el cuerpo mantenga bajo control el colesterol en sangre.

El proceso comienza con una proteína conocida como Ral, que Saltiel había investigado previamente en células grasas. El equipo descubrió que consumir grandes cantidades de colesterol dietético activa a Ral, desencadenando una serie de eventos que conducen a la pérdida de receptores de LDL. A medida que aumenta la actividad de Ral, quedan menos receptores disponibles para eliminar el colesterol dañino del torrente sanguíneo.

Los investigadores identificaron luego otra pieza crítica del mecanismo: una enzima llamada cathepsina A (CTSA). Esta enzima ayuda a impulsar el proceso responsable de agotar los receptores de LDL.

Cuando los científicos utilizaron un inhibidor de molécula pequeña para bloquear la CTSA, los resultados fueron sorprendentes. Los receptores de LDL se volvieron más estables y los niveles de colesterol LDL en circulación cayeron drásticamente en los ratones.

Este descubrimiento es especialmente significativo porque el nuevo camino identificado es diferente de aquellos que atacan los medicamentos actuales para el colesterol. Esta distinción podría permitir el desarrollo de tratamientos para pacientes que no responden adecuadamente a los fármacos existentes.

"Aún existe una necesidad real de nuevas opciones para reducir el colesterol, ya que algunas personas no pueden alcanzar niveles seguros incluso con los medicamentos que tenemos ahora", expresó Saltiel. "Este nuevo camino que descubrimos es completamente independiente de lo que los medicamentos existentes atacan, por lo que nos brinda una nueva oportunidad para llenar ese vacío".

Un fármaco previamente probado podría acelerar el tratamiento

Descubrir un nuevo objetivo biológico suele ser solo el comienzo de un largo proceso de desarrollo de fármacos. Los investigadores a menudo necesitan años de trabajo adicional para identificar un compuesto adecuado y determinar si puede usarse de manera segura en personas.

Sin embargo, en este caso, los científicos pueden tener ya un candidato prometedor.

Un fármaco diseñado para inhibir la CTSA había sido desarrollado previamente como un posible tratamiento para la insuficiencia cardíaca. Aunque el programa se suspendió por razones estratégicas, el medicamento experimental ya había avanzado a través de un ensayo clínico de Fase 1, donde se evaluó con éxito su seguridad en humanos.

Ese trabajo previo podría proporcionar una ventaja importante. En lugar de comenzar el desarrollo del fármaco desde cero, los investigadores creen que el inhibidor de CTSA existente podría estar listo para avanzar a un ensayo clínico de Fase 2 para investigar su efectividad contra el colesterol alto.

Los hallazgos aún se encuentran en una etapa temprana, y el fármaco aún no ha demostrado reducir el colesterol en humanos. Sin embargo, sus pruebas clínicas anteriores podrían acortar el camino hacia la determinación de si esta nueva estrategia de tratamiento funciona en los pacientes.

"Afortunadamente, hay un fármaco experimental en la estantería que ya ha demostrado ser seguro en humanos", concluyó Saltiel. "Esperamos probar si esto podría ser efectivo realizando un ensayo clínico, lo que podría potencialmente traer una nueva opción de tratamiento a los pacientes mucho antes de lo que se esperaba".

Los coautores del estudio incluyen a Xue Feng, Shuo Zhang, Yuqi Wang, Twisha Kurlagunda, Allyssa Sit, Sadatsugu Sakane, Se Yong Park, Churaibhon Wisessaowapak, Kaylee Nguyen, Jamie Yan, Himani Pothulu, Catherine Dinh, Felicia Chu, Yuyao Ren, Bichen Zhang, Patrick Secrest, Chao-Wei Hung, Preethi Veeragandham, Yuliya Skorobogatko, Tatiana Kisseleva, y Amit R. Majithia en UC San Diego; Priya Jaishankar, Pusu Yang, y Adam Renslo en la Universidad de California, San Francisco; Linmeng Han y Peng Zhao en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio; y Philip L.S.M. Gordts en la Universidad de Utah.

La investigación recibió financiamiento parcial de los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones P30DK063491, R01DK117551, R01DK128796 y R01DK135289) y una beca postdoctoral de la Asociación Americana de Diabetes (1-25-PDF-76).