Descubren rasgos heredados que desafían las leyes de Mendel en ratones

Durante más de un siglo, la biología ha estado guiada por los principios de herencia descritos por Gregor Mendel a través de sus famosos experimentos con guisantes. Aunque esas reglas explican cómo se transmiten muchos rasgos genéticos de padres a hijos, los científicos han sabido que las secuencias de ADN no cuentan toda la historia.

Además de los propios genes, los padres pueden transmitir cambios epigenéticos, que son modificaciones químicas que afectan cómo funcionan los genes sin alterar el código subyacente del ADN. Un nuevo estudio financiado por el gobierno en ratones sugiere que algunos de estos marcadores epigenéticos heredados no siguen las clásicas leyes de Mendel. Los investigadores encontraron que aproximadamente el 7% de los patrones de herencia epigenética que examinaron se comportaron de maneras inesperadas, descubriendo formas raras de herencia que previamente se habían visto en plantas y moscas, pero no en mamíferos.

El Dr. Andrew Feinberg, profesor distinguido en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, co-lideró la investigación y comentó: "Los patrones no mendelianos de herencia epigenética podrían ser una forma más rápida de adquirir rasgos diversos o nuevos que las alteraciones en la secuencia genómica, especialmente en respuesta a presiones ambientales". Los hallazgos fueron publicados el 20 de mayo en Nature Genetics y destacados en un breve de Nature. La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Nacional de Ciencias.

Cómo explican las leyes de Mendel la herencia

Las leyes de Mendel describen cómo diferentes versiones de genes, conocidas como alelos, se transmiten de una generación a la siguiente. En los mamíferos, la descendencia hereda un alelo de cada padre. Algunos alelos son dominantes, lo que significa que sus rasgos se expresan, mientras que otros son recesivos y permanecen ocultos cuando se emparejan con un alelo dominante. Estos principios han formado la base de la genética moderna. Sin embargo, los científicos ya han identificado excepciones que involucran mecanismos epigenéticos como el imprinting genómico. En esos casos, si un alelo está activo puede depender de si fue heredado de la madre o del padre, en lugar de si es dominante o recesivo.

El nuevo estudio descubrió ejemplos adicionales de imprinting genómico y varias otras formas de herencia que no encajan en el marco tradicional de Mendel.

Nueva evidencia de herencia epigenética no mendeliana

En el imprinting genómico, un alelo puede ser marcado químicamente a través de un proceso llamado metilación y efectivamente apagado. Estas marcas pueden originarse en células espermáticas o ovocitos y son transmitidas a la descendencia. Los investigadores identificaron imprinting en cinco genes adicionales. Más allá de esos hallazgos, el equipo descubrió que la herencia epigenética no mendeliana podría ocurrir con más frecuencia de lo que se había reconocido anteriormente. También encontraron patrones epigenéticos heredados que no podían ser rastreados hasta ninguno de los padres.

Para investigar estos efectos, los científicos rastrearon la metilación del ADN, una modificación epigenética común en la que grupos químicos que contienen carbono y átomos de hidrógeno se adhieren a las regiones promotoras que regulan si los genes están activados o desactivados. El estudio examinó muestras de tejido de tres generaciones de ratones entre 4 y 6 meses de edad. La primera generación incluyó 26 ratones, seguida de 34 descendientes en la segunda generación y 19 animales en la tercera generación. Los investigadores analizaron grandes porciones del genoma del ratón, monitoreando tanto las secuencias genéticas como 12 patrones de metilación de ADN heredados previamente reconocidos.

El proyecto reunió a investigadores de la Universidad Johns Hopkins y la Universidad Texas A&M. El Dr. Feinberg trabajó junto a los co-autores David Threadgill, Ph.D., profesor regente en Texas A&M, y Kasper Hansen, Ph.D., profesor de bioestadística en la Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins. El estudiante de posgrado de Johns Hopkins, Adam Davidovich, ayudó a desarrollar nuevos enfoques de laboratorio y computacionales que permitieron estudiar simultáneamente los datos genómicos y de metilación.

Rasgos que aparecieron sin marcas parentales

A través del conjunto de datos, los investigadores identificaron 522 casos, representando aproximadamente el 7% de los patrones de herencia epigenética examinados en cromosomas no sexuales, que no siguieron las expectativas mendelianas. Entre estos, se encontraron 54 eventos de herencia raros o "emergentes" que estaban ausentes en ambos padres. En un ejemplo, dos ratones sin metilación en un alelo específico produjeron descendencia en la que ambas copias de ese alelo llevaban metilación. "La metilación aparentemente apareció de la nada", dice Feinberg. Estos hallazgos sugieren que algunos rasgos epigenéticos pueden emerger en los descendientes a través de mecanismos que aún no se comprenden completamente.

Primera evidencia de paramutación en un mamífero

El estudio también reveló un fenómeno raro de herencia conocido como paramutación en un gen llamado Capn11, que juega un papel importante en el desarrollo normal de los espermatozoides. Los cambios en la versión humana de este gen se han relacionado con la infertilidad y trastornos relacionados con los espermatozoides. La paramutación ocurre cuando la metilación presente en un alelo desencadena la metilación en otro alelo. "Es casi como si la metilación se transfiriera a otro alelo", dice Feinberg. La paramutación se encontró en una región asociada con un elemento genético repetitivo conocido por ser influenciado por la exposición ambiental. Los investigadores señalan que los cambios epigenéticos se han conectado previamente a factores como la dieta, el estrés y el trauma.

Implicaciones para la salud y enfermedades humanas

Según Hansen, los hallazgos destacan el valor de estudiar tanto la genética como la epigenética juntas al investigar rasgos heredados y el riesgo de enfermedades. "Este trabajo puede convencer a los científicos de integrar más a menudo la genómica y la epigenómica para una comprensión completa de cómo se heredan los rasgos que producen enfermedades y estados saludables", dice Hansen.

Para llevar a cabo la investigación, el equipo se basó en tecnología de secuenciación de ADN de lectura larga, que puede analizar segmentos de ADN que van desde aproximadamente 10,000 pares de bases hasta más de un millón de pares de bases de longitud. Aunque es más laboriosa que la secuenciación de lectura corta, la técnica proporciona una imagen más clara de las diferencias entre alelos y los sitios de metilación distantes. Mirando hacia el futuro, los investigadores planean investigar patrones de herencia similares en datos genómicos humanos. Tales estudios podrían ayudar a los genetistas clínicos a comprender mejor las enfermedades heredadas y revelar cómo las influencias ambientales, incluida la dieta, pueden afectar la herencia epigenética a través de las generaciones.

Otros autores del estudio incluyen a Danila Cuomo y Alexandra Naron de Texas A&M; Hang Su y Leonard McMillan de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill; y Sandeep Kambhampati, Qingqing Gong y Rakel Tryggvadottir de Johns Hopkins.

El financiamiento para la investigación fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (DP1DK119129, R35GM149323, RM1HG008529, R01DK130333), la Fundación Nacional de Ciencias y un subsidio de inicio del Centro de Ciencias de la Salud de Texas A&M.