Descubren por qué algunos evitan el Alzheimer a pesar de tener un gen de alto riesgo

Un grupo de investigadores de la Universidad de Columbia descubrió por qué algunas personas que poseen uno de los factores genéticos de mayor riesgo para desarrollar Alzheimer, permanecen mentalmente agudas hasta los 80 años. Este hallazgo se centra en una rara mutación genética que protege al cerebro de la acumulación de proteínas perjudiciales.

Los científicos encontraron que algunas personas portadoras del gen APOE ε4, asociado fuertemente al riesgo de Alzheimer, también presentan una mutación protectora en el gen de fibronectina (FN1). Este descubrimiento sugiere que la mutación podría limitar la acumulación de fibronectina, que en exceso puede dañar los vasos sanguíneos del cerebro y afectar la barrera hematoencefálica, un sistema crítico de protección del cerebro.

El estudio, publicado en la revista Nature Aging, detalló cómo el exceso de fibronectina puede dañar esta barrera, lo que podría contribuir a la inflamación y otros procesos asociados a enfermedades neurológicas, incluido el Alzheimer. El autor principal, Caghan Kizil, profesor de ciencias neurológicas en la Facultad de Medicina Vagelos de la Universidad de Columbia, destacó la importancia de este estudio al vincular una pista genética con un mecanismo de enfermedad.

El equipo utilizó diversas técnicas de investigación, incluyendo análisis genéticos y epigenéticos, para investigar los cambios en el ADN y la actividad de los genes. A través de experimentos con modelos de células madre humanas y cultivos tridimensionales de vasos sanguíneos, encontraron que la acumulación de fibronectina en ratones con APOE ε4 era casi el doble que en aquellos con APOE ε3, lo que resultó en una barrera hematoencefálica permeable.

Los experimentos también revelaron que aumentar los niveles de fibronectina en astrocitos, células que ayudan a mantener la barrera hematoencefálica, provocaba su debilitamiento. Esto sugiere que el exceso de fibronectina no solo se asocia con daño, sino que puede ser una causa directa de la disfunción de la barrera.

Además, los investigadores encontraron que el exceso de fibronectina interfiere con la comunicación celular al activar señales anormales, lo que afecta a factores de crecimiento que son esenciales para mantener la salud de los vasos sanguíneos en el cerebro.

Los hallazgos en muestras humanas de tejido cerebral y líquido cefalorraquídeo corroboraron que los niveles elevados de fibronectina estaban relacionados con la inflamación en astrocitos, apoyando la conexión entre la mutación FN1 y el daño vascular asociado con APOE ε4.

Las implicaciones de este descubrimiento son significativas, ya que alrededor de una de cada cinco personas porta al menos una copia del gen APOE ε4. Comprender por qué ciertos portadores permanecen no afectados podría ofrecer nuevas oportunidades para la prevención y tratamiento del Alzheimer.

Los investigadores sugieren varias estrategias para desarrollar tratamientos, como prevenir la acumulación dañina de fibronectina o restaurar la señalización de factores de crecimiento que permiten a las células mantener la barrera hematoencefálica. Sin embargo, cualquier tratamiento futuro deberá equilibrar los efectos beneficiosos de la fibronectina en el cuerpo.