Científicos descubren que la enfermedad del hígado graso tiene cinco subtipos distintos

La enfermedad del hígado graso, que afecta a casi el 30% de los adultos en todo el mundo, es más compleja de lo que se pensaba. Investigadores de la Clínica Mayo identificaron cinco formas biológicamente distintas de esta afección, cada una asociada con diferentes riesgos de complicaciones graves como enfermedad cardíaca, insuficiencia hepática, cáncer y la necesidad de un trasplante de hígado.

Los hallazgos, publicados en la revista Nature Communications, surgieron de una colaboración entre la Clínica Mayo y Virginia Tech. Los científicos descubrieron que la enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica, conocida como MASLD, puede desarrollarse a través de varias vías biológicas. Algunas de estas vías están estrechamente relacionadas con la obesidad y la diabetes, mientras que otras parecen ser impulsadas por diferencias genéticas heredadas.

Uno de los hallazgos más significativos se relacionó con las formas genéticas de la enfermedad. Estos subtipos están asociados con una mayor probabilidad de progresar hacia daños hepáticos avanzados, incluso en personas que no presentan los factores de riesgo metabólicos típicamente vinculados a la enfermedad del hígado graso.

Al identificar estas diferencias, los médicos podrán reconocer a los pacientes vulnerables más rápidamente, mejorar la detección y seleccionar tratamientos basados en los procesos biológicos específicos responsables de su enfermedad.

"Cuando se analizan los datos clínicos y genómicos juntos a esta escala, comienzas a ver patrones de progresión de la enfermedad que de otro modo permanecerían ocultos", afirmó Shulan Tian, Ph.D., coautor principal y bioinformático de la Clínica Mayo. "Una vez que separas estos subtipos, puedes comenzar a emparejar tratamientos con la biología que realmente está impulsando la enfermedad."

Por qué la enfermedad del hígado graso puede ser peligrosa

La MASLD, anteriormente conocida como enfermedad del hígado graso no alcohólica, se desarrolla cuando se acumula exceso de grasa en el hígado. Muchas personas no experimentan síntomas notables, lo que permite que la condición pase desapercibida durante años.

Aunque la enfermedad del hígado graso no siempre causa complicaciones graves, puede progresar a inflamación, cicatrización y daño hepático permanente. Con el tiempo, los casos severos pueden desarrollar cirrosis, una condición en la que la cicatrización extensa impide que el hígado funcione correctamente.

La MASLD es un importante contribuyente a la cirrosis, cáncer de hígado y trasplantes de hígado en todo el mundo. Comprender por qué algunos pacientes experimentan complicaciones severas mientras que otros no se ha convertido en un objetivo importante para los investigadores.

Análisis genético revela cinco subtipos distintos de enfermedad hepática

Para investigar estas diferencias, el equipo de investigación examinó los resultados de secuenciación genética junto con información médica extensa de más de 4,600 pacientes diagnosticados con MASLD.

Su análisis incluyó mediciones de enzimas hepáticas, índice de masa corporal, niveles de lípidos en sangre y otros indicadores de salud metabólica. Los investigadores también consideraron condiciones médicas adicionales, como diabetes, depresión y apnea del sueño.

Utilizando modelos computacionales avanzados, buscaron patrones que conectaran a los pacientes con características genéticas y hallazgos clínicos similares. Este enfoque reveló cinco grupos distintos, cada uno con sus propias características biológicas subyacentes.

Los resultados sugieren que los pacientes que reciben el mismo diagnóstico de enfermedad del hígado graso pueden tener en realidad formas sustancialmente diferentes de la condición, con diferentes riesgos de desarrollar complicaciones graves.

"Lo que está surgiendo aquí es una forma de identificar sistemáticamente subgrupos significativos dentro de una enfermedad compleja", dijo Eric Klee, Ph.D., coautor principal y director asociado de investigación e innovación de Everett J. y Jane M. Hauck. "Nos ayuda a mapear enfermedades complejas con tal precisión que podemos comenzar a anticipar su curso e intervenir antes de que ocurran los daños más graves."

Cómo la investigación genética a gran escala hizo posible el descubrimiento

Los investigadores se apoyaron en el Atlas de Datos de Investigación de la Clínica Mayo, un sistema diseñado para conectar la información genética de los pacientes con registros médicos detallados. Al reunir estas grandes colecciones de datos, los científicos pueden detectar relaciones que pueden ser difíciles de reconocer al estudiar pacientes individuales.

El Dr. Klee ayudó a desarrollar la plataforma, que se basa en recursos como el Estudio Tapestry. Este proyecto ha producido la colección más grande de datos de exoma de la Clínica Mayo, involucrando a más de 100,000 participantes. Un exoma es la porción del ADN de una persona que contiene instrucciones para fabricar proteínas, que llevan a cabo muchas de las funciones esenciales del cuerpo. Estudiar esta información genética puede revelar diferencias heredadas que influyen en cómo comienzan y progresan las enfermedades.

La combinación de datos genéticos e historias médicas permite a los investigadores investigar enfermedades con mucho mayor detalle, potencialmente descubriendo diferencias importantes que los métodos diagnósticos convencionales no pueden detectar.

"Este es exactamente el tipo de información que la investigación genómica a gran escala fue diseñada para entregar", afirmó Konstantinos Lazaridis, M.D., director ejecutivo del Centro de Medicina Individualizada que lideró el Estudio Tapestry y es coautor de la investigación. "Cuando conectas datos genéticos con información clínica detallada a través de grandes poblaciones, puedes comenzar a redefinir enfermedades de maneras que impactan directamente en la atención al paciente."

Vínculos sorprendentes con depresión, apnea del sueño y migrañas

Los hallazgos también sugieren que las diferencias entre los subtipos de la enfermedad del hígado graso se extienden más allá del hígado mismo.

Por primera vez, los investigadores identificaron asociaciones entre ciertos subtipos de MASLD y condiciones como la depresión, la apnea del sueño y las migrañas.

Estas conexiones sugieren que los procesos biológicos subyacentes a ciertas formas de enfermedad del hígado graso pueden estar vinculados a problemas de salud que afectan a múltiples partes del cuerpo.

Aunque los hallazgos no establecen que la enfermedad del hígado graso cause directamente estas condiciones, destacan cuán estrechamente la salud del hígado puede estar conectada a otros sistemas biológicos.

¿Podrían los tratamientos personalizados cambiar la atención de la enfermedad del hígado graso?

El descubrimiento podría eventualmente cambiar la forma en que los médicos evalúan y tratan la MASLD. En lugar de abordar a cada paciente como si tuviera la misma enfermedad, los clínicos podrían utilizar información genética y clínica para determinar qué subtipo está presente y qué complicaciones son más probables de desarrollarse.

Este enfoque podría ser particularmente valioso para identificar a los pacientes con formas genéticas asociadas con daños hepáticos severos, incluidos aquellos que parecen tener relativamente pocos factores de riesgo convencionales.

El equipo de investigación ahora planea evaluar sus hallazgos en poblaciones de pacientes más grandes y diversas. Los científicos también desean determinar si diferentes subtipos responden de manera diferente a los tratamientos disponibles, incluidos los agonistas del receptor GLP-1, una clase de medicamentos utilizados para tratar condiciones como la diabetes tipo 2 y la obesidad.

Si estudios futuros confirman estas diferencias, los hallazgos podrían ayudar a avanzar la atención de la enfermedad del hígado graso hacia una detección más precisa, una intervención más temprana y tratamientos adaptados a la biología subyacente de cada paciente.