Investigadores identifican tres vías cerebrales clave para aliviar la depresión persistente

Un equipo de científicos del Mount Sinai identificó tres conexiones cerebrales críticas asociadas con mejoras duraderas en pacientes que recibieron estimulación cerebral profunda (DBS) para tratar la depresión severa resistente a tratamientos convencionales. Este hallazgo podría hacer que esta terapia experimental sea más precisa y efectiva.

Publicada el 1 de octubre en el American Journal of Psychiatry, la investigación analizó el grupo más grande de pacientes reunidos en múltiples cohortes independientes hasta la fecha, quienes recibieron estimulación cerebral profunda en la región subcallosal cingulada para la depresión resistente al tratamiento.

Los investigadores encontraron que las mejoras sostenidas estaban consistentemente asociadas con la estimulación eléctrica que alcanzaba tres vías específicas de materia blanca: el cingulum bundle, el forceps minor y el medial uncinate fasciculus/ventral amygdalofugal pathways.

Estos hallazgos refuerzan la necesidad de utilizar mapas detallados de las conexiones cerebrales para determinar exactamente dónde deben ser implantados los electrodos, en lugar de basarse únicamente en puntos de referencia anatómicos. Este enfoque, conocido como targeting basado en conectomas, ya ha influido en el ensayo clínico Abbott TRANSCEND, un estudio controlado aleatorio que utiliza mapas de conectividad cerebral individualizados para guiar el tratamiento con DBS.

"Este estudio subraya la importancia de la individualización en la cirugía para lograr resultados óptimos con la estimulación cerebral profunda para la depresión", afirmó Helen Mayberg, profesora de neuroterapéutica en Mount Sinai y directora del Nash Family Center for Advanced Circuit Therapeutics. "En cualquier ensayo controlado aleatorio de un tratamiento de neuromodulación, la colocación precisa de los electrodos y la confirmación de que el objetivo cerebral previsto ha sido activado son pasos esenciales. Aún tenemos mucho que aprender sobre qué pacientes son más propensos a beneficiarse de la estimulación de este objetivo en particular, pero desarrollar firmas de imagen que puedan emparejar a los pacientes con su tratamiento óptimo sigue siendo un objetivo central de nuestra investigación."

Cómo la estimulación cerebral profunda aborda la depresión severa

Para las personas con depresión resistente al tratamiento, las terapias estándar no han logrado proporcionar un alivio adecuado. Los investigadores están explorando la estimulación cerebral profunda como un posible tratamiento para quienes viven con síntomas severos y persistentes.

El procedimiento implica la colocación quirúrgica de electrodos dentro del cerebro para entregar señales eléctricas controladas a circuitos involucrados en la depresión. Sin embargo, la correcta colocación de los electrodos sigue siendo uno de los mayores desafíos.

La estimulación eléctrica no solo afecta el tejido cerebral más cercano a un electrodo implantado; también puede influir en redes más amplias a través de las vías de materia blanca que conectan diferentes regiones del cerebro. Como resultado, dos pacientes con electrodos implantados en ubicaciones casi idénticas pueden experimentar resultados muy diferentes dependiendo de qué conexiones se estimulan realmente.

Investigaciones anteriores del Mount Sinai y de la Universidad de Emory ayudaron a establecer la importancia de estas redes. En estudios publicados entre 2014 y 2023 en Biological Psychiatry, Molecular Psychiatry y Nature, los equipos identificaron vías de materia blanca asociadas con el tratamiento exitoso de DBS y desarrollaron un método para planificar la colocación de electrodos utilizando mapas de conectividad cerebral.

La última investigación buscó determinar si esas conexiones también eran importantes en pacientes tratados en otros centros de investigación. Los científicos también querían entender si las diferencias en las vías alcanzadas por la estimulación podrían ayudar a explicar por qué algunos pacientes no se beneficiaron.

Tres conexiones cerebrales vinculadas a la mejora duradera

Para investigar, los investigadores examinaron información de varios estudios clínicos, incluido el BROADEN trial y una cohorte de pacientes en la Universidad de Toronto, donde se desarrolló originalmente el DBS en la región subcallosal cingulada.

Utilizaron modelos computacionales de los campos eléctricos generados por los electrodos implantados junto con mapas de conectividad cerebral. Esto les permitió estimar qué vías recibieron estimulación y comparar esos patrones entre diferentes grupos de pacientes.

Los resultados mostraron una relación consistente entre la mejora sostenida y la estimulación de las vías del cingulum bundle, forceps minor y medial uncinate fasciculus/ventral amygdalofugal pathways.

Un hallazgo fue especialmente notable. En todos los sitios de estudio, los pacientes que no respondieron al tratamiento después de dos años mostraron una falta de compromiso de estimulación con el cingulum bundle izquierdo.

Los investigadores no indagaron si mover los electrodos para alcanzar esta vía mejoraría los síntomas de esos pacientes. Sin embargo, el patrón ofrece una posible explicación de por qué colocaciones de electrodos aparentemente similares pueden producir resultados diferentes. Un electrodo podría estar posicionado en la región general correcta, pero aún así no activar todas las conexiones asociadas con la mejora duradera.

"Este estudio aborda una pregunta importante en DBS: no solo qué área del cerebro estimular, sino qué conexiones dentro de esa área deben ser activadas", dijo Brian Kopell, director del Center for Neuromodulation en Mount Sinai. "Para un trastorno de red como la depresión, milímetros pueden determinar si la estimulación llega a las vías que pretendemos modular. Identificar y activar reproduciblemente esas vías nos da un objetivo quirúrgico más preciso y un marco para entender por qué colocaciones de electrodos similares pueden producir diferentes resultados clínicos."

Hacia tratamientos más personalizados para la depresión

Aunque alcanzar estas tres vías parece ser importante, los investigadores enfatizan que la colocación de electrodos por sí sola probablemente no determinará si un paciente mejora.

La investigación se concentró en identificar las conexiones cerebrales que deberían recibir estimulación. Se necesitan estudios adicionales para determinar qué individuos son más propensos a beneficiarse del DBS y cómo debe ajustarse la estimulación eléctrica a medida que continúa el tratamiento.

También hubo limitaciones en los datos de imagen cerebral. Las resonancias magnéticas de difusión individuales, que pueden proporcionar información sobre las conexiones de materia blanca de una persona, no estaban disponibles para todos los participantes. En consecuencia, gran parte del análisis utilizó mapas de conectividad generalizados en lugar de mapas creados específicamente para cada paciente.

Para el grupo de pacientes de Emory, los investigadores pudieron comparar resultados obtenidos de mapas de conectividad generalizados con aquellos basados en imágenes de difusión individuales. Ambos enfoques produjeron hallazgos consistentes, brindando un apoyo adicional a la importancia de las vías identificadas. Sin embargo, se necesita más investigación para establecer el valor de la imagen específica del paciente.

Investigaciones futuras explorarán si medidas adicionales de imagen cerebral, incluida la integridad de la materia blanca y la conectividad funcional, pueden ayudar a identificar pacientes adecuados, mejorar la colocación de electrodos y guiar los ajustes de tratamiento.

"Nuestros hallazgos muestran que comprometer precisamente estas vías de materia blanca es un primer paso crítico hacia una respuesta sostenida", afirmó Ki Sueng Choi, profesor asociado y líder del núcleo de imagen en el Center for Advanced Circuit Therapeutics en Mount Sinai, y autor correspondiente del estudio. "El siguiente paso es caracterizar los estados cerebrales funcionales y estructurales anormales a lo largo de estas vías para construir modelos más detallados para establecer parámetros de estimulación específicos para cada paciente, incluyendo amplitud, frecuencia y ancho de pulso, para la medicina de precisión."

Al combinar mapas cerebrales cada vez más detallados con configuraciones de estimulación personalizadas, los científicos esperan entender mejor por qué algunas personas experimentan alivio duradero mientras que otras no. Los hallazgos representan otro paso hacia el desarrollo de tratamientos más específicos para la depresión severa, aunque se necesita más investigación clínica para establecer cuánto pueden mejorar estos enfoques los resultados.

Financiamiento y divulgaciones de la investigación

La investigación recibió apoyo de la Iniciativa BRAIN de los Institutos Nacionales de Salud a través de la subvención UH3NS103550, la Hope for Depression Research Foundation y la DANA Foundation.

El negocio de Neuromodulación de Abbott proporcionó datos del ensayo clínico BROADEN, pero no participó en el diseño ni en el análisis del estudio actual.

Divulgaciones de conflictos de interés: El Dr. Brian Kopell actúa como consultor remunerado de Abbott Laboratories. La Dra. Helen Mayberg es co-inventora de un método que utiliza la estimulación cerebral profunda (DBS) en una región cerebral particular (el área subcallosal cingulada) para tratar la depresión resistente al tratamiento. El método fue licenciado a Abbott Laboratories. La Dra. Mayberg ha recibido pagos de regalías de Functional Neuroscience relacionados con esta tecnología y es elegible para recibir pagos adicionales en el futuro. También actúa como consultora remunerada de Abbott Laboratories en relación con sus ensayos clínicos que involucran DBS para la depresión.

El Dr. Ki Sueng Choi y el Dr. Martijn Figee también son consultores remunerados de Abbott Laboratories.

La Dra. Mayberg, el Dr. Kopell y el Dr. Choi son co-inventores en una solicitud de patente que cubre una técnica para identificar la colocación óptima de electrodos en la estimulación cerebral profunda para la depresión. La solicitud de patente fue presentada a través de Mount Sinai, y la tecnología permanece sin licencia. Sin embargo, el enfoque ha sido utilizado en el ensayo clínico TRANSCEND.