Descubren el secreto del melanoma para evadir la muerte

Investigadores de la Universidad de Pittsburgh han desvelado un misterio que ha perdurado durante años: han encontrado un ingrediente genético crucial que permite a las células de melanoma evitar la muerte y continuar su crecimiento. Este descubrimiento podría transformar la forma en que se entiende el melanoma y ofrecer nuevas estrategias de tratamiento.

En un artículo publicado en la revista Science, el Dr. Jonathan Alder y su equipo explicaron cómo una combinación de cambios genéticos permite que las células de melanoma extiendan dramáticamente su vida útil mientras alimentan un crecimiento tumoral acelerado. "Hicimos algo que, en esencia, era obvio basado en investigaciones previas y que se conectó con lo que ocurre en los pacientes", comentó Alder, profesor asistente en la División de Medicina Pulmonar, Alergia y Cuidados Críticos de la escuela de medicina de Pitt.

Los telómeros y su papel en la longevidad celular

Los telómeros son cápsulas protectoras ubicadas en los extremos de los cromosomas que evitan que el ADN se degrade. Cada vez que una célula sana se divide, sus telómeros se acortan un poco. Eventualmente, se acortan tanto que la célula ya no puede dividirse. Mantener los telómeros a una longitud adecuada es vital para la salud. Telómeros demasiado cortos pueden provocar trastornos vinculados al envejecimiento prematuro y a la muerte temprana, mientras que telómeros inusualmente largos se asocian a menudo con el cáncer.

Los científicos han sabido durante mucho tiempo que los tumores de melanoma contienen telómeros excepcionalmente largos, especialmente en comparación con muchos otros tipos de cáncer. "Hay un vínculo especial entre el melanoma y el mantenimiento de los telómeros", afirmó Alder. "Para que un melanocito se transforme en cáncer, uno de los mayores obstáculos es lograr su inmortalización. Una vez que logra eso, está en camino al cáncer".

El vínculo genético perdido detrás del melanoma

La enzima telomerasa alarga los telómeros, ayudando a proteger los cromosomas y evitando que las células mueran. En la mayoría de las células sanas, la telomerasa permanece inactiva. Sin embargo, muchos cánceres activan la enzima a través de mutaciones en el gen de la telomerasa conocido como TERT, lo que permite a las células cancerosas seguir dividiéndose. El melanoma depende particularmente de esta estrategia, ya que aproximadamente el 75% de los tumores de melanoma presentan mutaciones en TERT que aumentan la producción y actividad de la telomerasa.

A pesar de esto, había un misterio: incluso después de que los investigadores introdujeron mutaciones en TERT en melanocitos, no pudieron recrear los telómeros inusualmente largos que se encuentran en los tumores de melanoma. Esto sugería que faltaba otro factor importante.

La Dra. Pattra Chun-on, médico internista que cursa su doctorado en el laboratorio de Alder, se propuso descubrir ese vínculo perdido. Apoyándose en su experiencia en biología del cáncer y su creciente interés en los telómeros, investigó por qué las mutaciones en TERT por sí solas no eran suficientes.

"La parte divertida de esta historia es cuando Pattra se unió a mi laboratorio", recordó Alder. "Ella me contactó y me dijo que estaba interesada en estudiar cáncer. Yo le comenté que estudiaba telómeros cortos y no largos. Esto continuó hasta que me di cuenta de que Pattra nunca aceptaría un 'no' como respuesta".

TPP1 completa el rompecabezas

Investigaciones anteriores del laboratorio de Alder habían identificado mutaciones frecuentes en una proteína de unión a telómeros llamada TPP1 al analizar bases de datos de mutaciones en cáncer. Chun-on descubrió que estas mutaciones en TPP1 se asemejaban mucho a las mutaciones en TERT. Ocurrían en la región promotora recientemente anotada de TPP1 y aumentaban la producción de la proteína. Este hallazgo llamó inmediatamente la atención de Alder, ya que los científicos ya habían demostrado que TPP1 potencia la actividad de la telomerasa.

"Los bioquímicos más de una década antes que nosotros demostraron que TPP1 aumenta la actividad de la telomerasa en un tubo de ensayo, pero nunca supimos que esto realmente sucedía clínicamente", dijo. Chun-on, que también está inscripta en un programa de doctorado en el Departamento de Salud Ambiental y Ocupacional de la escuela de Salud Pública de Pitt, introdujo las formas mutadas de TERT y TPP1 en células. Juntas, las dos proteínas produjeron los telómeros excepcionalmente largos que caracterizan a los tumores de melanoma.

Los resultados revelaron que TPP1 era el factor perdido que se había ocultado a plena vista.

Nueva meta para futuros tratamientos del melanoma

Los hallazgos ofrecen una nueva explicación de cómo se desarrolla y sobrevive el melanoma. También identifican un sistema de mantenimiento de telómeros específico del cáncer que podría convertirse en un objetivo prometedor para futuras terapias.

Los autores adicionales del estudio incluyen a Angela M. Hinchie, Agustin A. Gil Silva, Ph.D., Elizabeth Rush, Cindy Sander, Brittani K.N. Seynnaeve, M.D., M.S., John M. Kirkwood, M.D., todos de Pitt, UPMC o ambos; Holly C. Beale, Ph.D., y Olena M. Vaske, Ph.D., ambas de la Universidad de California, Santa Cruz; Carla J. Connelly, de la Universidad Johns Hopkins; y Carol W. Greider, Ph.D., de la Universidad de California, Santa Cruz y de la Universidad Johns Hopkins.

La investigación fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R35CA209974 y R01HL135062.