Descubren el mecanismo oculto que debilita los músculos con la edad

Con el paso de los años, los músculos tienden a debilitarse, pero un reciente estudio de científicos de la Universidad de Copenhague reveló que algunos cambios en los músculos envejecidos pueden ayudar a proteger las células musculares del daño. La investigación identificó un mecanismo oculto que podría ofrecer nuevas alternativas para tratar la pérdida muscular asociada a la edad.

El tejido muscular está compuesto por haces de fibras que cumplen distintas funciones. Las fibras de contracción rápida permiten movimientos potentes y rápidos, pero se fatigan con facilidad. En cambio, las fibras de contracción lenta sostienen actividades prolongadas y contienen una mayor concentración de mitocondrias, los orgánulos responsables de producir gran parte de la energía necesaria para el funcionamiento muscular.

A medida que las personas envejecen, la fuerza muscular disminuye y la eficiencia mitocondrial se reduce. Curiosamente, los músculos envejecidos desarrollan una mayor proporción de fibras de contracción lenta, a pesar de que estas dependen en gran medida de las mitocondrias, que pierden su funcionalidad. Los investigadores han observado cambios similares en diversas condiciones que provocan pérdida muscular.

Esto plantea una pregunta fundamental: ¿por qué los músculos dependen cada vez más de un sistema energético que se vuelve menos efectivo?

Un componente crucial vinculado al envejecimiento muscular

Para investigar este enigma, los científicos se centraron en la cardiolipina, una molécula de grasa especializada que se encuentra casi exclusivamente en la membrana interna de las mitocondrias. La cardiolipina ayuda a mantener la arquitectura distintiva de la membrana, que es esencial para el correcto funcionamiento mitocondrial.

Cuando hay deficiencia de cardiolipina, las mitocondrias tienen dificultades para generar suficiente energía y también pierden la capacidad de producir las señales químicas y materiales esenciales que las células necesitan para funcionar correctamente.

Los investigadores descubrieron que los niveles de cardiolipina disminuyen en las mitocondrias musculares tanto de ratones como de humanos a medida que envejecen o sufren enfermedades. Esta disminución se acompañó de anomalías estructurales en las mitocondrias y una pérdida de función normal.

Para determinar si la reducción de cardiolipina contribuía directamente a estos cambios, el equipo redujo experimentalmente los niveles de cardiolipina en ratones jóvenes. Los resultados fueron similares a los que ocurren durante el envejecimiento natural: las fibras musculares cambiaron de tipo rápido a tipo lento, reflejando el patrón observado previamente en ratones y humanos mayores.

Restaurar los niveles de cardiolipina a aproximadamente dos tercios de su concentración normal comenzó a revertir la pérdida muscular y previno completamente las muertes prematuras observadas en los animales afectados.

Por qué los músculos envejecidos sacrifican fuerza por protección

Experimentos adicionales revelaron una explicación inesperada para esta transformación. Más que representar un simple deterioro de la función muscular, el cambio hacia fibras de contracción lenta parece ser una respuesta protectora.

Cuando las concentraciones de cardiolipina disminuyen, las mitocondrias dañadas producen cantidades mucho mayores de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estas moléculas altamente reactivas pueden dañar las estructuras celulares, pero también juegan un papel importante en la señalización de que algo no está bien.

Los investigadores encontraron que las ROS ayudan a iniciar la transición de fibras musculares de tipo rápido a tipo lento. Al tratar las células musculares que carecían de cardiolipina con un antioxidante para reducir las ROS, la transformación se volvió menos pronunciada.

Una proteína conocida como ERR\u03B3 desempeña un papel central en la coordinación de esta respuesta, dirigiendo a las células a reorganizar sus mitocondrias y cambiar las características de sus fibras musculares. Cuando los científicos inhibieron ERR\u03B3 en células musculares cultivadas en laboratorio, la transición entre tipos de fibra se detuvo por completo.

El equipo también descubrió cómo las nuevas fibras remodeladas ayudan a defenderse. Los ratones con deficiencia de cardiolipina absorbieron considerablemente más glucosa de sus torrentes sanguíneos, aunque sus músculos no utilizaban principalmente este azúcar adicional para producir energía.

En cambio, experimentos que rastrearon glucosa especialmente etiquetada mostraron que las células musculares redirigieron el azúcar hacia la fabricación de sus propios antioxidantes, ayudando a protegerse contra los efectos dañinos de las ROS en exceso.

"El cambio de fibra no es un fallo muscular, sino un intercambio de potencia por protección. Por eso, interferir con este proceso puede tener efectos adversos: cuando administramos antioxidantes a los ratones para eliminar las ROS, sus músculos se desempeñaron peor, no mejor", afirmó el profesor asistente Fabian Finger, primer autor y co-correspondiente del estudio.

Un nuevo enfoque potencial para tratar la pérdida muscular

Aunque los hallazgos apuntan a posibles tratamientos para la disminución muscular relacionada con la edad, los experimentos que demostraron el mecanismo protector y la reversión de la pérdida muscular se realizaron en ratones. Las muestras de músculo humano se utilizaron únicamente para establecer que los niveles de cardiolipina también disminuyen con la edad en las personas.

No obstante, los investigadores ya cuentan con algunas formas de influir en la cardiolipina. La FDA otorgó recientemente la aprobación acelerada a la elamipretida, un medicamento diseñado para estabilizar la cardiolipina, para el síndrome de Barth, un trastorno hereditario raro. Esto sugiere que dirigir la molécula es médicamente viable, aunque su efectividad contra la pérdida muscular relacionada con la edad sigue siendo desconocida.

Otro objetivo potencial de tratamiento es ERR\u03B3, la proteína responsable de ayudar a los músculos a adaptarse al estrés mitocondrial. ERR\u03B3 pertenece a una familia de proteínas llamadas receptores nucleares, que ya son objetivos establecidos para aproximadamente el 10 al 15 por ciento de los medicamentos aprobados por la FDA elaborados a partir de pequeñas moléculas. Se están investigando fármacos que activan ERR\u03B3 en investigaciones preclínicas para otras aplicaciones médicas.

Los hallazgos sugieren que las terapias futuras podrían funcionar restaurando los niveles de cardiolipina o influyendo en las adaptaciones protectoras controladas por ERR\u03B3.

"Lo que más me anima es que incluso una recuperación parcial de la cardiolipina fue suficiente para restaurar el músculo. La pregunta ahora es si podemos aumentar la cardiolipina en el músculo envejecido o dirigirnos a ERR\u03B3 para promover adaptaciones saludables. Aquí radica el potencial terapéutico", concluyó el autor principal Zachary Gerhart-Hines, profesor asociado en el Centro NNF de Investigación Metabólica Básica de la Universidad de Copenhague.

La investigación involucró a científicos de más de 20 instituciones y fue liderada por el Centro NNF de Investigación Metabólica Básica de la Universidad de Copenhague en colaboración con el Centro de Señalización de Adipocitos de la Universidad de Dinamarca del Sur. El apoyo financiero provino de la Fundación Novo Nordisk, el Consejo Europeo de Investigación, la Fundación Lundbeck, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y otras organizaciones de financiamiento.