Científicos descubren un punto débil compartido por virus del polio y resfriado

Investigadores de la Universidad de Maryland, Baltimore County (UMBC) descubrieron un paso crucial que los enterovirus utilizan para reproducirse dentro de las células humanas. Este hallazgo, publicado en Nature Communications, proporciona una explicación sobre cómo los virus responsables de enfermedades como el polio, encefalitis, miocarditis y el resfriado común logran controlar la maquinaria celular para multiplicarse. Los científicos consideran que este descubrimiento podría ayudar en la creación de una nueva generación de medicamentos antivirales capaces de atacar a varios enterovirus simultáneamente.

El estudio fue liderado por el profesor asociado de química y bioquímica Deepak Koirala, junto con el reciente graduado de doctorado Naba Krishna Das. Su trabajo aborda preguntas de larga data sobre cómo estos virus inician la replicación una vez que invaden una célula.

"Mi laboratorio ha estado realmente motivado para entender cómo los virus de ARN producen sus proteínas dentro de la célula y multiplican su genoma para crear más partículas virales", comentó Koirala. Investigaciones anteriores del equipo identificaron una estructura en forma de trébol dentro del ARN del virus. El nuevo estudio demuestra cómo esa estructura recluta las proteínas necesarias para construir la maquinaria de replicación viral.

Cómo los enterovirus se reproducen dentro de las células

Los enterovirus poseen genomas de ARN muy pequeños que deben realizar dos funciones al mismo tiempo. El ARN viral tiene que dirigir la producción de proteínas virales y, al mismo tiempo, servir como plantilla para crear nuevas copias del virus.

La mayor parte del genoma viral contiene instrucciones para las proteínas estructurales, pero también codifica varias proteínas especializadas necesarias para la replicación. Una de las más importantes es una proteína de fusión llamada 3CD.

La porción 3C corta largas cadenas de aminoácidos en las proteínas separadas que el virus necesita. La porción 3D actúa como una ARN polimerasa, una enzima que copia el ARN viral para que el virus pueda reproducirse. Las células humanas no contienen naturalmente este tipo de polimerasa, lo que significa que el virus debe proporcionar su propia versión.

"Anteriormente determinamos la estructura del ARN solo, y otros grupos determinaron la estructura de 3C y 3D, pero ahora hemos capturado la estructura del ARN y las proteínas juntas, por lo que sabemos cómo están interactuando", explica Koirala. "Descubrimos que es el dominio 3C de 3CD el que se une al ARN en el genoma viral, y luego recluta otros componentes, como la proteína huésped PCBP2, para ensamblar el complejo de replicación."

Los investigadores también encontraron que este complejo molecular funciona como un interruptor. Cuando 3CD está unido, el virus copia su genoma de ARN. Cuando la proteína se desprende, el ARN se vuelve disponible para producir proteínas virales.

Resolviendo un misterio viral de larga data

Para examinar estas interacciones en detalle, el equipo utilizó cristalografía de rayos X para visualizar el trébol de ARN y la proteína 3CD juntas. También recurrieron a la calorimetría de titulación isotérmica (ITC), que mide el calor liberado cuando las moléculas se unen, y la interferometría de biocapa (BLI), que utiliza cambios en la interferencia de la luz para rastrear cuánto tiempo permanecen unidas las moléculas.

Los experimentos ayudaron a resolver un debate científico en curso. Los investigadores demostraron que dos moléculas completas de 3CD, cada una portando su propia ARN polimerasa, se unen lado a lado en el ARN viral. Investigaciones anteriores habían propuesto que las proteínas formaban un único par fusionado.

Aún no se comprende completamente por qué se requieren dos copias, pero el nuevo estudio proporciona una imagen mucho más clara de cómo comienza el proceso de replicación.

Potencial para medicamentos antivirales de amplio espectro

Uno de los hallazgos más prometedores fue la similitud del mecanismo observado en los siete enterovirus examinados en el estudio. Los virus compartieron estructuras de trébol de ARN y comportamientos de unión casi idénticos.

Ese nivel de similitud sugiere que la estructura del ARN es extremadamente importante para la supervivencia viral. Mutaciones significativas probablemente interrumpirían la replicación, convirtiendo a la estructura en un objetivo potencialmente estable para medicamentos a través de muchos enterovirus.

Los investigadores afirman que esto abre la posibilidad de desarrollar medicamentos antivirales de amplio espectro que podrían funcionar contra toda una familia de virus en lugar de un solo patógeno.

Ya se están desarrollando medicamentos que interfieren con las proteínas 3C y 3D, pero los nuevos hallazgos revelan otra posible estrategia. "Ahora tenemos otra capa para probar", dice Koirala. "¿Qué pasaría si apuntamos al ARN o a la interfaz ARN-proteína, de modo que rompamos la interacción? Esa es otra oportunidad. Ahora que tenemos estructuras de alta resolución, se pueden diseñar moléculas de medicamentos para apuntar a ellas de manera precisa."

Koirala señala que el estudio destaca cuán sorprendentemente sofisticados pueden ser los virus a pesar de sus pequeños genomas. "Los virus son muy, muy ingeniosos. Su genoma completo equivale a aproximadamente una secuencia de ARN mensajero en humanos, ¡y aun así son tan efectivos!", concluye. Su trabajo más reciente demuestra "por qué necesitamos investigar esta ciencia básica, para que pueda traducirse en el desarrollo de medicamentos que apunten a patógenos que causan tantas enfermedades perjudiciales."