Científicos descubren un posible atajo para los beneficios antienvejecimiento de la restricción calórica

La restricción calórica ha demostrado extender la vida en varios animales, incluyendo ratones, monos y moscas de la fruta. Estos estudios mostraron que los animales también mantenían una mejor salud durante más tiempo. Sin embargo, la restricción calórica severa puede acarrear serios inconvenientes. Por ejemplo, los ratones sometidos a una dieta con un 40% menos de calorías se volvieron más vulnerables a infecciones, tuvieron menos éxito reproductivo y mostraron un crecimiento comprometido.

Este dilema llevó a los científicos a preguntarse si los humanos podrían obtener algunos de los beneficios de longevidad de la restricción calórica sin sufrir esos efectos perjudiciales. Un nuevo estudio, publicado en Nature Aging, sugiere una posible respuesta relacionada con una proteína inmune llamada componente del complemento 3 (C3).

Los investigadores de Yale demostraron anteriormente que las personas que siguieron una restricción calórica moderada, reduciendo su ingesta calórica en un 14% durante dos años, desarrollaron defensas inmunitarias más fuertes sin experimentar problemas relacionados con el crecimiento o la reproducción.

"Este concepto demuestra que el envejecimiento es en realidad maleable y un proceso que puede ser abordado", afirmó el autor principal Vishwa Deep Dixit, profesor de Patología y director del Yale Center for Research on Aging.

La restricción calórica reduce una proteína vinculada a la inflamación

Para el nuevo estudio, Dixit y sus colegas examinaron muestras de plasma de 42 personas que participaron en un estudio financiado por los Institutos Nacionales de Salud llamado Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy o CALERIE.

"Es el único ensayo de su tipo que se ha realizado con tal rigor y control, demostrando su relevancia para la fisiología humana", comentó Dixit. Durante el ensayo, los participantes redujeron su ingesta calórica entre un 11 y un 14% sin sentirse privados.

Los investigadores midieron más de 7,000 proteínas en las muestras de plasma recolectadas a lo largo del tiempo. Una de ellas destacó: el complemento C3, cuya cantidad disminuyó significativamente tras la restricción calórica.

C3 captó especial atención porque investigaciones anteriores sugirieron que la activación del sistema del complemento, una red de proteínas que ayuda a defender el cuerpo contra patógenos, podría contribuir a la inflamación crónica, considerada un rasgo importante del envejecimiento y muchas enfermedades asociadas a la edad.

"Sin embargo, los efectos causales de C3 en el envejecimiento y la inflamación crónica no habían sido identificados. Por eso, estábamos muy emocionados de encontrarlo en nuestro estudio", dijo Hee-Hoon Kim, asociada postdoctoral en el laboratorio de Dixit y co-primer autor del artículo.

El tejido adiposo emerge como una fuente clave de C3

Al comparar los niveles de proteínas antes y después de dos años de restricción calórica, el equipo encontró que el tejido adiposo blanco, la principal forma de tejido graso en mamíferos, parecía ser el principal tejido afectado por el cambio dietético.

Los investigadores luego probaron el patrón en animales. Al igual que en el plasma humano, la expresión de C3 aumentó con la edad en ratones. Pruebas bioquímicas adicionales mostraron que el tejido adiposo visceral blanco era una fuente importante del aumento relacionado con la edad en C3.

"No esperábamos eso porque estas proteínas se sintetizan principalmente en el hígado", comentó Manish Mishra, también asociado postdoctoral en el laboratorio de Dixit y co-primer autor del estudio.

La secuenciación de ARN de una sola célula permitió a los investigadores acotar aún más la fuente. Descubrieron que C3 estaba siendo producido por macrófagos asociados con la edad, esenciales para el sistema inmunológico y ubicados dentro del tejido adiposo.

"Todo este proceso era desconocido al principio", dijo Mishra. "Reducirlo a los subtipos de macrófagos responsables de esta producción de proteínas del complemento fue muy desafiante".

Los macrófagos son conocidos por ser los primeros en responder del sistema inmunológico y son fundamentales para mantener la función normal del tejido, agregó Dixit.

¿Podrían los beneficios ser independientes de la pérdida de peso?

La siguiente pregunta fue si reducir C3 podría proporcionar beneficios incluso sin pérdida de peso.

Los investigadores pensaron inicialmente que perder tejido adiposo podría reducir la producción de C3 y contribuir a un envejecimiento más saludable. La mayoría de los participantes en el estudio perdieron alrededor de 8 kilogramos tras dos años de restricción calórica moderada.

Sin embargo, al comparar los cambios en el índice de masa corporal con los cambios en los niveles de proteínas del complemento, no encontraron relación entre la cantidad de peso perdido y la disminución de esas proteínas.

"Esto sugiere que la restricción calórica tiene un efecto beneficioso que es único para los tejidos adiposos y probablemente independiente de la pérdida de peso", afirmó Kim.

Esto abrió la posibilidad de que algunos de los beneficios biológicos de la restricción calórica pudieran reproducirse sin requerir que las personas perdieran peso.

Bloquear C3 reduce la inflamación en ratones

Para probar esa idea, los investigadores utilizaron un fármaco para inhibir la activación de C3 en ratones, imitando uno de los efectos de la restricción calórica. Los animales desarrollaron menos inflamación relacionada con la edad.

Según Dixit, el resultado ilustra cómo los sistemas biológicos que son útiles en la vida temprana pueden volverse perjudiciales más tarde. Este concepto, conocido como pleiotropía antagónica, fue propuesto por el biólogo Peter Medawar en 1952 como una explicación de aspectos del envejecimiento.

La hormona de crecimiento es un ejemplo. Es esencial durante el desarrollo temprano, pero más tarde en la vida también puede contribuir al cáncer.

C3 y proteínas similares evolucionaron para proteger al cuerpo contra infecciones. Sin embargo, dado que los humanos ahora viven mucho más tiempo que sus antepasados, algunos de esos mismos mecanismos protectores pueden eventualmente comenzar a contribuir a enfermedades. Dixit concluyó que reducir la actividad excesiva de C3 podría ayudar a extender la salud en la vejez.

Investigadores exploran medicamentos existentes como objetivo para el envejecimiento

El equipo ahora estudia si fármacos inhibidores aprobados por la FDA podrían usarse para suprimir la producción de C3 y potencialmente ralentizar aspectos del envejecimiento en humanos.

El objetivo no es eliminar el sistema del complemento por completo, ya que sigue siendo esencial para combatir infecciones.

"La idea no es eliminar los sistemas de complemento que son necesarios para que luchemos contra infecciones", enfatizó Dixit. "En cambio, el objetivo es restaurar el equilibrio".