Científicos desafían una regla centenaria de la química con hallazgos sorprendentes

La química orgánica se basa en reglas establecidas que definen cómo se conectan los átomos y cómo se forman los enlaces químicos. Estas pautas han guiado la comprensión de las reacciones químicas y el comportamiento molecular durante más de un siglo. Sin embargo, un equipo de investigadores de UCLA, liderado por el químico Neil Garg, ha demostrado que estas normas son más flexibles de lo que se creía anteriormente.

En 2024, el grupo de investigación de Garg logró desafiar la regla de Bredt, que estipula que no se pueden formar enlaces dobles de carbono en ciertas posiciones de moléculas cíclicas. Este avance fue solo el comienzo, ya que el equipo desarrolló métodos para crear estructuras aún más extrañas: moléculas en forma de jaula, conocidas como cubeno y quadriciclene, que contienen enlaces dobles altamente inusuales.

Cuando los enlaces dobles se niegan a permanecer planos

A diferencia de la mayoría de las moléculas, donde los átomos unidos por un enlace doble se disponen en una geometría plana, los investigadores descubrieron que en el cubeno y el quadriciclene esto no se aplica. Sus hallazgos, publicados en Nature Chemistry, revelaron que estas moléculas obligan a los enlaces dobles a adoptar formas tridimensionales distorsionadas, lo que amplía el rango de estructuras moleculares que los químicos pueden imaginar y que podrían ser cruciales para el desarrollo de nuevos medicamentos.

El profesor Garg comentó: "Décadas atrás, los químicos encontraron evidencia sólida que sugería que deberíamos poder crear moléculas de alquenos como estas, pero debido a nuestra costumbre de pensar en las reglas de estructura y reactividad de la química orgánica, se han evitado moléculas como el cubeno y el quadriciclene. Sin embargo, resulta que casi todas estas reglas deberían ser tratadas más como pautas".

Repensando los enlaces químicos

Los enlaces en las moléculas orgánicas suelen ser de tres tipos: simples, dobles y triples. Los enlaces dobles de carbono, conocidos como alquenos, tienen un orden de enlace de 2, lo que refleja cuántos pares de electrones se comparten entre los átomos unidos. En los alquenos típicos, los carbonos adoptan una geometría plana trigonal, creando una estructura plana alrededor del enlace doble.

Sin embargo, las moléculas estudiadas por el equipo de Garg, en colaboración con el químico computacional Ken Houk, se comportan de manera diferente. Debido a sus formas compactas y tensas, los enlaces dobles en el cubeno y el quadriciclene tienen un orden de enlace más cercano a 1.5 que a 2, lo que se deriva directamente de su geometría tridimensional.

Houk expresó su entusiasmo: "El laboratorio de Neil ha encontrado la forma de crear estas moléculas increíblemente distorsionadas, y los químicos orgánicos están emocionados por lo que se puede hacer con estas estructuras únicas".

La importancia de las moléculas tridimensionales para la medicina

Este descubrimiento llega en un momento en que los científicos buscan activamente nuevos tipos de moléculas tridimensionales para mejorar el diseño de medicamentos. Muchos medicamentos modernos dependen de formas complejas que interactúan con mayor precisión con los objetivos biológicos.

Garg destacó: "La creación de cubeno y quadriciclene probablemente se consideró algo muy específico en el siglo XX. Pero hoy en día, comenzamos a agotar las posibilidades de las estructuras planas más regulares, y hay una mayor necesidad de crear moléculas rígidas y poco comunes en 3D".

Cómo se generan las moléculas

Para generar cubeno y quadriciclene, los investigadores primero sintetizaron compuestos precursores estables que contenían grupos de sililo. Al tratar estos precursores con sales de fluoruro, se formaron cubeno o quadriciclene en el recipiente de reacción.

Dado que estas moléculas son extremadamente reactivas, fueron capturadas inmediatamente por otros reactantes, lo que produjo productos químicos complejos y inusuales que son difíciles de fabricar mediante métodos tradicionales.

Hiperpiramidalización y alta inestabilidad

Los investigadores señalaron que las reacciones se producen rápidamente porque los carbonos en los enlaces dobles de cubeno y quadriciclene son severamente piramidalizados en lugar de planos. Para describir esta distorsión extrema, el equipo introdujo el término "hiperpiramidalizado". Los estudios computacionales revelaron que los enlaces en estas moléculas son inusualmente débiles.

A pesar de ser altamente tensas e inestables, cubeno y quadriciclene no pueden ser aislados o observados directamente en la actualidad. Sin embargo, una combinación de evidencia experimental y modelado computacional respalda su breve existencia durante las reacciones.

Garg concluyó: "Tener órdenes de enlace que no son uno, dos o tres es bastante diferente de cómo pensamos y enseñamos actualmente. El tiempo dirá cuán importante es esto, pero es esencial que los científicos cuestionen las reglas. Si no empujamos los límites de nuestro conocimiento o imaginación, no podremos desarrollar cosas nuevas".

Implicaciones para el descubrimiento de nuevos medicamentos

El equipo de Garg cree que estos hallazgos podrían ayudar a los investigadores farmacéuticos a diseñar la próxima generación de medicamentos. En comparación con los medicamentos desarrollados hace décadas, muchos nuevos candidatos presentan formas tridimensionales más complejas. Este cambio refleja una transformación más amplia en cómo los científicos piensan sobre lo que pueden ser los medicamentos efectivos.

Los investigadores ven una necesidad práctica creciente de desarrollar nuevos bloques de construcción moleculares que puedan respaldar esfuerzos de descubrimiento de medicamentos cada vez más sofisticados.

Formando la próxima generación de químicos

El estudio también destaca el enfoque creativo que ha hecho que los cursos de química orgánica de Garg sean de los más populares en UCLA. Muchos de los estudiantes capacitados en su laboratorio han continuado carreras exitosas tanto en la academia como en la industria.

Garg enfatizó: "En mi laboratorio, tres cosas son más importantes. Una es empujar los fundamentos de lo que sabemos. La segunda es hacer química que pueda ser útil para otros y tenga un valor práctico para la sociedad. Y la tercera es capacitar a las personas brillantes que vienen a UCLA para recibir una educación de clase mundial y luego van a la academia, donde continúan descubriendo cosas nuevas y enseñando a otros, o a la industria, donde crean medicamentos o hacen otras cosas interesantes para beneficiar a nuestro mundo".

Autores y financiamiento del estudio

Los autores del estudio incluyen a estudiantes graduados y becarios postdoctorales de la lab de Garg: Jiaming Ding, Sarah French, Christina Rivera, Arismel Tena Meza y Dominick Witkowski, junto con el colaborador y experto en química computacional Ken Houk, profesor de investigación distinguido en UCLA. La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud.