La inestabilidad del ADN: un estudio revela su impacto en la salud

Un análisis genético de gran escala que abarcó a más de 900,000 personas reveló que ciertas regiones del ADN se vuelven cada vez más inestables con el tiempo. Estas regiones están compuestas por secuencias muy cortas que se repiten, y el estudio demostró que tienden a alargarse a medida que las personas envejecen. Los investigadores también encontraron que diferencias genéticas heredadas pueden influir significativamente en la velocidad de esta expansión, acelerándola o desacelerándola hasta en cuatro veces. En algunos casos, las repeticiones de ADN ampliadas se relacionaron con condiciones de salud graves, como la insuficiencia renal y enfermedades hepáticas.

Las repeticiones de ADN ampliadas son responsables de más de 60 trastornos hereditarios. Estas condiciones se desarrollan cuando las secuencias genéticas repetitivas se alargan más allá de los límites normales, interfiriendo con el funcionamiento saludable de las células. Ejemplos de estas enfermedades incluyen la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica y ciertas formas de ELA.

Aunque la mayoría de las personas portan repeticiones de ADN que se expanden lentamente a lo largo de la vida, los científicos no habían examinado previamente cuán extendida está esta inestabilidad ni qué genes la controlan utilizando grandes conjuntos de datos de biobancos. Esta investigación muestra que la expansión de repeticiones es mucho más común de lo que se había reconocido anteriormente. También identifica docenas de genes involucrados en la regulación de este proceso, creando nuevas oportunidades para desarrollar tratamientos que podrían ralentizar la progresión de enfermedades.

Cómo se estudió casi un millón de genomas

El equipo de investigación, que incluyó a científicos de UCLA, el Broad Institute y la Harvard Medical School, analizó datos de secuenciación del genoma completo de 490,416 participantes en el UK Biobank y 414,830 participantes en el All of Us Research Program. Para llevar a cabo el análisis, desarrollaron nuevos enfoques computacionales capaces de medir la longitud y la inestabilidad de las repeticiones de ADN utilizando datos de secuenciación estándar.

Utilizando estas herramientas, el equipo examinó 356,131 sitios de repeticiones variables en el genoma humano. Rastrearon cómo cambiaron las longitudes de las repeticiones con la edad en las células sanguíneas e identificaron variantes genéticas heredadas que afectaron la velocidad de expansión. Los investigadores también buscaron asociaciones entre la expansión de repeticiones y miles de resultados de enfermedades para descubrir vínculos previamente desconocidos con enfermedades humanas.

Hallazgos clave sobre la inestabilidad de las repeticiones de ADN

El estudio encontró que las repeticiones de ADN comunes en las células sanguíneas se expanden consistentemente a medida que las personas envejecen. Los investigadores identificaron 29 regiones del genoma donde las variantes genéticas heredadas alteraron las tasas de expansión de las repeticiones, con diferencias de hasta cuatro veces entre individuos con los puntajes de riesgo genético más altos y más bajos.

Un resultado sorprendente fue que los mismos genes de reparación del ADN no se comportaron de manera uniforme. Las variantes genéticas que ayudaron a estabilizar algunas repeticiones hicieron que otras repeticiones fueran más inestables. Los investigadores también identificaron un nuevo trastorno de expansión de repeticiones relacionado con el gen GLS. Las expansiones en este gen, que ocurren en aproximadamente el 0.03% de las personas, se asociaron con un aumento de 14 veces en el riesgo de enfermedad renal grave y un aumento de 3 veces en el riesgo de enfermedades hepáticas.

Qué significan los hallazgos para la investigación futura

Los resultados sugieren que medir la expansión de repeticiones de ADN en sangre podría servir como un biomarcador útil para evaluar tratamientos futuros diseñados para ralentizar el crecimiento de repeticiones en enfermedades como la enfermedad de Huntington. Las herramientas computacionales desarrolladas para este estudio ahora pueden aplicarse a otros grandes conjuntos de datos de biobancos para identificar repeticiones de ADN inestables adicionales y riesgos de enfermedades relacionadas.

Los investigadores señalan que se necesitarán más estudios mecanicistas para comprender por qué los mismos modificadores genéticos pueden tener efectos opuestos en diferentes repeticiones. Estos esfuerzos se centrarán en cómo los procesos de reparación del ADN difieren entre tipos celulares y contextos genéticos. El descubrimiento de enfermedades renales y hepáticas vinculadas a la expansión de repeticiones de GLS también sugiere que pueden existir otros trastornos de expansión de repeticiones previamente no reconocidos ocultos dentro de los datos genéticos existentes.

Perspectiva de expertos sobre los hallazgos

"Encontramos que la mayoría de los genomas humanos contienen elementos repetidos que se expanden a medida que envejecemos", afirmó Margaux L. A. Hujoel, autora principal del estudio y profesora asistente en los Departamentos de Genética Humana y Medicina Computacional en la David Geffen School of Medicine de UCLA. "El fuerte control genético de esta expansión, con algunos individuos cuyas repeticiones se expanden cuatro veces más rápido que otras, apunta a oportunidades para la intervención terapéutica. Estos modificadores genéticos que ocurren naturalmente nos muestran qué vías moleculares podrían ser objeto de intervención para ralentizar la expansión de repeticiones en enfermedades."

Margaux L. A. Hujoel (UCLA y Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School), Robert E. Handsaker (Broad Institute y Harvard Medical School), David Tang (Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School), Nolan Kamitaki (Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School), Ronen E. Mukamel (Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School), Simone Rubinacci (Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School e Instituto de Medicina Molecular de Finlandia), Pier Francesco Palamara (Universidad de Oxford), Steven A. McCarroll (Broad Institute y Harvard Medical School), Po-Ru Loh (Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School y Broad Institute).

M.L.A.H. fue apoyada por la beca F32 HL160061 del NIH de EE. UU.; R.E.H. y S.A.M. por la subvención R01 HG006855 del NIH de EE. UU.; D.T. por la beca de formación T32 HG002295 del NIH de EE. UU.; N.K. por la beca de formación T32 HG002295 y la beca F31 DE034283 del NIH de EE. UU.; R.E.M. por la subvención K25 HL150334 del NIH de EE. UU.; S.R. por una beca de movilidad del Swiss National Science Foundation; P.F.P. por la subvención Starting Grant no. 850869 del ERC; y P.-R.L. por las subvenciones R56 HG012698, R01 HG013110 y UM1 DA058230 del NIH de EE. UU. y un premio de carrera del Burroughs Wellcome Fund. El programa All of Us Research es apoyado por el NIH. Los autores declaran no tener intereses en competencia.