Células cancerosas utilizan un arriesgado truco de reparación del ADN

El ADN dentro de nuestras células está bajo constante ataque. Uno de los daños más peligrosos es la ruptura de doble cadena, que ocurre cuando ambas hebras de la hélice de ADN se cortan simultáneamente. En condiciones normales, las células sanas dependen de sistemas de reparación altamente precisos para corregir este tipo de daño. Sin embargo, cuando esos sistemas precisos fallan, las células pueden recurrir a una opción de emergencia menos confiable. Investigadores del Scripps Research Institute identificaron cuándo y cómo se activa este proceso de reparación de respaldo, y por qué algunas células cancerosas dependen de él para sobrevivir.

Los hallazgos sugieren que esta estrategia de supervivencia podría ser utilizada en contra de los tumores que dependen de ella.

Enredos de ARN y ADN que amenazan la estabilidad del genoma

El estudio, publicado en Cell Reports, examinó una proteína involucrada en desenredar material genético torcido. Esto incluye estructuras conocidas como R-bucle, que son enredos de ARN-ADN que pueden interrumpir la función normal del ADN. Estas estructuras se forman cuando el ARN recién producido no se separa de la hebra de ADN de la que fue copiado, dejando un lado del ADN expuesto y vulnerable.

"Los R-bucle son importantes para muchas funciones celulares, pero deben ser controlados estrictamente", afirmó Xiaohua Wu, autor principal y profesor en Scripps Research. "Si no se regulan adecuadamente, pueden acumularse a niveles dañinos y causar inestabilidad en el genoma".

El papel de SETX en el cáncer y enfermedades neurológicas

Los investigadores se centraron en una proteína helicasa, parte de un grupo de motores moleculares que desenrollan material genético enredado, conocida como senataxina (SETX). Cambios en el gen SETX ya están vinculados a trastornos neurológicos raros, incluyendo ataxia y una forma de esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Las mismas mutaciones también aparecen en ciertos cánceres de útero, piel y mama. Esta conexión planteó una pregunta importante: ¿cómo hacen las células cancerosas para lidiar con el estrés causado por R-bucle excesivos cuando SETX está ausente o defectuoso?

Una crisis celular desencadena la reparación de emergencia

Para encontrar respuestas, el equipo de Wu estudió células que carecían de SETX y mostraban niveles inusualmente altos de R-bucle. Luego observaron lo que sucedía cuando se formaban rupturas de doble cadena en estos sitios enredados. Como era de esperar, las células acumularon un daño significativo en el ADN. Lo que sorprendió a los investigadores fue la agresividad con la que las células respondieron.

"Nos sorprendió pero emocionó descubrir que la célula activa un mecanismo de reparación de ADN de emergencia llamado replicación inducida por ruptura (BIR)", comentó Wu.

Replicación inducida por ruptura como sistema de respaldo

Bajo circunstancias normales, BIR ayuda a rescatar horquillas de replicación de ADN detenidas. También puede actuar como una opción de reparación alternativa para rupturas de doble cadena. En lugar de realizar pequeñas y precisas correcciones, BIR copia largas extensiones de ADN para reconectar piezas rotas. Esta copia rápida y extensa permite a las células sobrevivir a daños severos, pero tiene un costo.

"Es como un equipo de reparación de emergencia que trabaja intensamente pero comete más errores", explicó Wu.

Los investigadores descubrieron que sin SETX, los R-bucle se acumulan directamente en los sitios de las rupturas de ADN. Esta acumulación interfiere con las señales de reparación habituales de la célula. Como resultado, los extremos rotos del ADN se recortan en exceso, exponiendo largas secciones de ADN de cadena simple. Estas regiones expuestas atraen la maquinaria de BIR, incluyendo PIF1, una helicasa que es esencial para el funcionamiento de BIR. Juntas, el ADN expuesto y PIF1 actúan como un disparador que lanza el proceso de reparación BIR.

Una ventaja de supervivencia que crea una debilidad

Aunque BIR es propenso a errores, permite que las células deficientes en SETX sobrevivan. Con el tiempo, sin embargo, estas células se vuelven dependientes de BIR para reparar el daño en el ADN. Si esta ruta de reparación se bloquea, las células pierden su capacidad para arreglar rupturas de doble cadena y mueren. Este tipo de vulnerabilidad se conoce como letalidad sintética, un principio que ya se utiliza en varios tratamientos de cáncer dirigidos.

El equipo de Wu encontró que las células deficientes en SETX dependen especialmente de tres proteínas relacionadas con BIR: PIF1, RAD52 y XPF.

"Lo importante es que estas no son esenciales en células normales, lo que significa que podríamos matar selectivamente tumores deficientes en SETX", concluyó Wu.

De descubrimiento a terapia potencial

Si bien los hallazgos apuntan a una estrategia prometedora, Wu advierte que las aplicaciones clínicas llevarán tiempo.

"Ahora estamos explorando formas de inhibir estos factores de BIR, tratando de encontrar aquellos con la actividad adecuada y baja toxicidad", agregó.

El equipo también investiga qué cánceres acumulan los niveles más altos de R-bucle y en qué condiciones. Identificar los tumores que probablemente responderán a las terapias dirigidas a BIR será un paso clave a seguir.

Aunque la deficiencia de SETX en sí misma es relativamente rara, muchos cánceres acumulan R-bucle a través de otras vías, incluyendo la activación de oncogenes o señales hormonales como el estrógeno en ciertos cánceres de mama. Esto significa que el enfoque podría ser relevante para una gama mucho más amplia de tumores, no solo aquellos con mutaciones en SETX.

Además de Wu, los autores del estudio "La replicación inducida por ruptura se activa para reparar rupturas de doble cadena asociadas a R-bucle en células deficientes en SETX" incluyen a Tong Wu, Youhang Li, Yuqin Zhao, Sameer Bikram Shah del Scripps Research; y Linda Z. Shi de la Universidad de California en San Diego.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones GM141868, CA294646, CA244912 y CA187052).