Bacterias probióticas se convierten en fábricas de medicamentos contra el cáncer de páncreas

La inmunoterapia contra el cáncer ha revolucionado el tratamiento de diversas formas de esta enfermedad, pero el cáncer de páncreas sigue siendo especialmente resistente a estos avances. Uno de los principales obstáculos radica en el entorno que se desarrolla alrededor de los tumores pancreáticos, que frecuentemente crean un microambiente "frío" que impide a las células inmunitarias lanzar un ataque efectivo.

Investigadores de la Universidad de Chicago desarrollaron un nuevo enfoque que podría ayudar a superar este desafío. En un estudio publicado en Science Advances, el equipo utilizó BifidoSumIL-2, una cepa modificada de Bifidobacterium longum, una bacteria probiótica que se encuentra de manera natural en el intestino, para transportar un tratamiento que estimula el sistema inmunológico directamente hacia los tumores.

En modelos animales, la terapia ralentizó el crecimiento de los tumores pancreáticos al activar selectivamente las células T que combaten el cáncer. Además, los efectos se potenciaron cuando los investigadores combinaron esta terapia con quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia. Los hallazgos sugieren que BifidoSumIL-2 podría eventualmente ofrecer una nueva forma de mejorar la respuesta de los tumores pancreáticos al tratamiento.

Utilizando bacterias para entregar terapia contra el cáncer

El Dr. Ralph Weichselbaum, profesor distinguido de Oncología Radioterápica en la Universidad de Chicago, destacó que "una gran necesidad médica insatisfecha ha sido el cáncer de páncreas, y ese iba a ser nuestro desafío". BifidoSumIL-2 fue diseñado para liberar una versión modificada de la interleucina-2 (IL-2) una vez que alcanza un tumor. La IL-2 es una potente molécula de señalización inmunitaria que activa las células T involucradas en la lucha contra el cáncer. Sin embargo, el tratamiento convencional con IL-2 puede generar efectos secundarios graves y también puede estimular células inmunitarias que debilitan la respuesta antitumoral.

Los investigadores buscaron evitar estos problemas utilizando SumIL-2, una forma modificada de IL-2 diseñada para activar de manera más precisa las células T que combaten el cáncer, al tiempo que se reduce la estimulación de las células T reguladoras. Luego, colocaron SumIL-2 dentro de Bifidobacterium longum para que la molécula terapéutica pudiera concentrarse en los tumores en lugar de distribuirse por todo el cuerpo.

El desarrollo del tratamiento requirió la colaboración de científicos de diversas disciplinas, incluidos especialistas en microbiología, biología sintética, oncología e inmunología. Mark Mimee, profesor asistente de microbiología en la Universidad de Chicago, mencionó que "este fue un esfuerzo altamente interdisciplinario. Tuvimos que reunir a personas que entienden las bacterias, personas que entienden los tumores y personas que entienden el sistema inmunológico para hacer algo así posible".

Por qué Bifidobacterium puede dirigirse a los tumores

Bifidobacterium ofreció a los investigadores una ventaja inusual como sistema de entrega. Esta bacteria crece en ambientes anaeróbicos, es decir, en lugares con muy poco oxígeno. Los niveles bajos de oxígeno son comunes dentro de muchos tumores sólidos, incluidos los pancreáticos, mientras que los tejidos sanos generalmente contienen más oxígeno y son, por lo tanto, menos adecuados para las bacterias.

Mimee explicó que "Bifidobacterium es un anaerobio obligado, por lo que no crece en presencia de oxígeno". Cuando las bacterias se inyectan de manera sistémica, se eliminan de los tejidos sanos con abundante oxígeno. Sin embargo, dentro de las regiones de tumores con bajo contenido de oxígeno, pueden activarse.

Esta preferencia permite que las bacterias modificadas funcionen como fábricas de medicamentos microscópicas dentro de los tumores. Una vez allí, producen SumIL-2 donde se necesita el tratamiento, en lugar de hacerlo de manera generalizada en el cuerpo. Los investigadores también señalaron que Bifidobacterium ha mostrado un perfil de seguridad favorable en modelos preclínicos y es ampliamente reconocido como un organismo probiótico seguro, comúnmente presente en el yogur.

La ingeniería del organismo no fue sencilla. Mimee comentó que "Bifidobacterium no es el organismo más fácil de trabajar". Crece lentamente y las herramientas genéticas para manipularlo son mucho más limitadas en comparación con bacterias modelo como E. coli. Gran parte del trabajo consistió en averiguar cómo ingenierarlo de manera confiable.

Resultados más sólidos con tratamientos combinados

Las pruebas en modelos animales mostraron que BifidoSumIL-2 se acumuló preferentemente dentro de los tumores, estimuló la actividad inmunitaria y ralentizó el crecimiento del cáncer pancreático. También cambió el microambiente tumoral de una manera potencialmente beneficiosa al aumentar la actividad de las células T CD8+ que combaten el cáncer.

Los resultados mejoraron aún más cuando BifidoSumIL-2 se combinó con tratamientos contra el cáncer establecidos. La combinación de la terapia bacteriana con quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia anti-PD-L1 llevó a un mejor control del tumor y a una mayor supervivencia que los tratamientos individuales lograron por sí solos.

Weichselbaum afirmó que "este potencial de combinación es uno de los hallazgos más importantes del estudio; BifidoSumIL-2 no solo funciona por sí mismo, sino que también funciona con radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia".

A pesar de los hallazgos alentadores, BifidoSumIL-2 no ha sido probado en humanos. La investigación futura deberá examinar su seguridad a largo plazo, la posibilidad de efectos fuera del tumor previsto, cuánto dura la respuesta inmunitaria y si eventualmente se podría administrar la bacteria por vía oral en lugar de inyección. Los investigadores también desean investigar si la estrategia puede combinarse con tratamientos más nuevos para el cáncer de páncreas, incluidos los inhibidores de KRAS.

El creciente enfoque de "bichos como medicamentos"

La investigación se suma al creciente interés en una estrategia conocida como "bichos como medicamentos". Al diseñar bacterias probióticas para buscar tumores y producir terapias directamente en su interior, los científicos pueden concentrar tratamientos inmunológicos potentes donde son más útiles, al tiempo que reducen los efectos no deseados en otras partes del cuerpo.

El estudio, titulado Ingeniería de probióticos Bifidobacterium para terapia dirigida contra el cáncer de páncreas, fue apoyado por fondos de la Fundación Ludwig y los Institutos Nacionales de Salud.

Los autores adicionales incluyen a Jaehyun Lee, Kaiting Yang, Christina Nowicki, Wei Liu, Emile Naccasha y Hua Liang de la Universidad de Chicago; Zhichen Sun de la Universidad de Texas Southwestern, Dallas; y Yang-Xin Fu de la Universidad de Tsinghua, Beijing, China.

La Universidad de Chicago y la División de Ciencias Biológicas continúan a la vanguardia de la atención y la investigación del cáncer. En abril de 2027, abrirán el Pabellón de Cáncer de la Fundación AbbVie, el primer pabellón de cáncer independiente de Chicago, para brindar diagnósticos avanzados, tratamientos innovadores, descubrimientos translacionales y apoyo integral a pacientes y a la comunidad.