Investigadores prueban un enfoque audaz para tratar mejor las enfermedades autoinmunes

Científicos probaron un enfoque revolucionario para tratar la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus y otras enfermedades autoinmunes devastadoras: reprogramar el sistema inmunitario desequilibrado de los pacientes.

Cuando las células inmunitarias del cuerpo atacaron en lugar de protegerlo, los tratamientos actuales atenuaron los efectos de esa ofensiva interna, pero no abordaron ni solucionaron la causa. Los pacientes enfrentaron una vida de medicamentos costosos, inyecciones o infusiones con algunos efectos secundarios severos —y con demasiada frecuencia, los fármacos no fueron suficientes para controlar la enfermedad.

“Estamos entrando en una nueva era”, dijo el doctor Maximilian Konig, reumatólogo de la Universidad Johns Hopkins, quien estudió algunos de los posibles tratamientos nuevos. Estos ofrecieron “la oportunidad de controlar la enfermedad de una manera que no habíamos visto nunca antes”.

¿Cómo? Los investigadores modificaron ahora el sistema inmunitario disfuncional —en lugar de sólo suprimirlo— mediante diversos métodos que buscaron ser más potentes y más precisos que las terapias actuales.

Pero fueron altamente experimentales y, debido a los posibles efectos secundarios, hasta el momento su uso fue limitado principalmente a pacientes que agotaron los tratamientos actuales. Sin embargo, quienes participaron en las primeras etapas de los estudios se aferraron a la esperanza.

“¿Qué demonios le pasa a mi cuerpo?”, recordó que se preguntó entre lágrimas Mileydy Gonzalez, de 35 años y residente de Nueva York, frustrada porque nada aliviaba su dolor diario causado por el lupus.

Diagnosticada a los 24 años, su enfermedad empeoró y atacó sus pulmones y riñones. Gonzalez tuvo dificultad para respirar, necesitó ayuda para ponerse de pie y caminar, y no pudo cargar a su hijo de 3 años cuando, en julio del año pasado, su médico en el centro médico NYU Langone Health le sugirió participar en un estudio del hospital que utilizó un tratamiento contra el cáncer adaptado.

Gonzalez nunca había oído hablar de la terapia CAR-T, pero decidió: “Voy a confiar en ustedes”. A lo largo de varios meses, recuperó lentamente la energía y la fuerza.

“Ahora puedo correr, puedo perseguir a mi hijo”, dijo Gonzalez, quien ya no siente dolor ni toma pastillas. “Había olvidado lo que era ser yo misma”.

“Medicamentos vivos” reprograman sistemas inmunitarios alterados

La terapia CAR-T se desarrolló para erradicar cánceres de sangre difíciles de tratar. No obstante, las células que se descontrolan en las leucemias y los linfomas —células inmunitarias llamadas linfocitos B— lo hacen de manera diferente en muchas enfermedades autoinmunes.

Algunos estudios realizados en ratones en Estados Unidos sugirieron que la terapia CAR-T podría ser útil para tratar esas enfermedades. Posteriormente, en Alemania, el médico Georg Schett, de la Universidad de Erlangen-Núremberg, la probó en una mujer joven gravemente enferma que no había respondido a otros tratamientos contra el lupus. Tras una sola infusión, se encuentra en remisión desde marzo de 2021 —sin necesidad de otros medicamentos.

El mes pasado, en una reunión del American College of Rheumatology (Colegio Estadounidense de Reumatología), Schett informó que su equipo había tratado gradualmente a varias decenas de pacientes más, con enfermedades adicionales como miositis y esclerodermia —con pocas recaídas hasta el momento.

Esos primeros resultados fueron “impactantes”, recordó Konig, de Johns Hopkins.

Dieron lugar a una explosión de ensayos clínicos que probaron la terapia CAR-T en Estados Unidos y otros países para una lista creciente de enfermedades autoinmunes.

Cómo funciona: Los soldados inmunitarios llamados células T se extraen de la sangre del paciente y se envían a un laboratorio donde se programan para destruir a sus primas: las células B. Tras un tratamiento de quimioterapia para eliminar otras células inmunitarias, se infunden millones de copias de esos “medicamentos vivos” al paciente.

Si bien los fármacos para enfermedades autoinmunes pueden atacar ciertas células B, los expertos explican que no eliminan las que se encuentran ocultas en lo profundo del cuerpo. La terapia CAR-T ataca tanto a las células B problemáticas como a las sanas que podrían volverse anormales eventualmente. Schett plantea la hipótesis de que la eliminación extrema causa que se reinicie el sistema inmunitario, de modo que cuando se forman nuevas células B, estas son sanas.

Otras formas de reprogramar células anormales

La terapia CAR-T es ardua, requiere mucho tiempo y es costosa en parte porque es personalizada. Un tratamiento contra el cáncer con células CAR-T puede costar 500.000 dólares. Actualmente, algunas empresas prueban versiones estandarizadas listas para usarse, elaboradas con antelación a partir de células de donantes sanos.

Otro enfoque utiliza las células “pacificadoras” o “guardias de seguridad” que fueron el centro del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año. Las células T reguladoras (Treg) son un subconjunto poco común de células T que reducen la inflamación y ayudan a evitar que otras células ataquen por error al tejido sano. Algunas empresas de biotecnología ya modifican células de pacientes con artritis reumatoide y otras enfermedades para que, en lugar de atacar —como lo hace la terapia CAR-T— calmen las reacciones autoinmunes.

Los científicos también reutilizan otro tratamiento contra el cáncer: fármacos llamados activadores de células T, que no requieren ingeniería genética. Estos anticuerpos creados en laboratorio actúan como guías: redirigen a las células T del organismo para que ataquen a las células B productoras de anticuerpos, explicó el doctor Ricardo Grieshaber-Bouyer, de la Universidad de Erlangen-Núrenberg, quien trabaja con Schett y también estudia posibles alternativas a la terapia CAR-T.

El mes pasado, Grieshaber-Bouyer informó haber administrado un tratamiento con teclistamab —un medicamento de ese tipo— a 10 pacientes con diversas afecciones, como la enfermedad de Sjögren, miositis y esclerosis sistémica. Todos, excepto uno, mejoraron significativamente y seis lograron la remisión sin medicación posterior.

Opciones de precisión de última generación

En lugar de eliminar grandes secciones del sistema inmunitario, Konig —de Johns Hopkins— busca mayor precisión y dirigirse únicamente a “esa pequeña población de células rebeldes que realmente causan el daño”.

Las células B poseen identificadores, como si fueran códigos de barras biológicos, que indican que pueden producir anticuerpos defectuosos, explicó Konig. Los investigadores de su laboratorio intentan diseñar enganchadores de células T que sólo marquen las células B “malas” para que sean destruidas, y dejar intactas las sanas para que combatan infecciones.

Cerca de allí, en otro laboratorio de la Universidad Johns Hopkins, el ingeniero biomédico Jordan Green desarrolla un método para que el sistema inmunitario se reprograme a sí mismo mediante instrucciones transmitidas mediante ácido ribonucleico mensajero (ARNm), el código genético utilizado en algunas vacunas contra la COVID-19.

En el laboratorio de Green, una pantalla de computadora brilla con puntos de colores llamativos que asemejan una galaxia. Es un mapa biológico que muestra las células productoras de insulina en el páncreas de un ratón. El rojo marca las células T dañinas que destruyen la producción de insulina. El amarillo indica las células pacificadoras T reguladoras —y se encuentran en minoría.

El equipo de Green pretende utilizar ese ARNm para instruir como “generales” a ciertas células inmunitarias para que frenen a las células T dañinas y envíen más células pacificadoras. Empaquetan el ARNm en nanopartículas biodegradables que se pueden inyectar como un medicamento. Cuando las células inmunitarias adecuadas reciban los mensajes, se espera que “se dividan, se dividan, se dividan y se dividan, creando todo un ejército de células sanas que luego ayuden a tratar la enfermedad”, dijo Green.

Los investigadores sabrán que funciona si ese mapa similar a una galaxia muestra menos rojo y más amarillo. Los estudios en humanos aún tardarán algunos años.

¿Se pueden predecir las enfermedades autoinmunes y retrasarlas o prevenirlas?

Un medicamento para la diabetes tipo 1 “está abriendo el camino”, reveló el médico Kevin Deane, de la Universidad de Colorado Anshutz.

La diabetes tipo 1 se desarrolla gradualmente, y los análisis de sangre pueden detectar a pacientes que comienzan a manifestarla. Un tratamiento con el fármaco teplizumab está aprobado para retrasar los primeros síntomas, modular las células T defectuosas y prolongar la producción de insulina.

Deane estudia la artritis reumatoide y espera encontrar una forma similar de bloquear esta enfermedad que destruye las articulaciones.

Alrededor del 30% de las personas con un determinado anticuerpo autorreactivo en la sangre desarrollarán eventualmente artritis reumatoide. Un nuevo estudio realizó un seguimiento a algunas de estas personas durante siete años, e identificó los cambios inmunológicos que conducen a la enfermedad mucho antes de que las articulaciones se inflamen o duelan.

Esos cambios son objetivos potenciales para medicamentos, dijo Deane. Mientras los investigadores buscan posibles compuestos para probar, él dirige otro estudio llamado StopRA: National (Detener la Artritis Reumatoide: Nacional) para encontrar a más personas en riesgo y aprender de ellas.

En todos estos frentes, queda muchísima investigación por realizar —y no hay garantías. Existen dudas sobre la seguridad de la terapia CAR-T y la duración de sus efectos, pero es la que se encuentra más avanzada en las pruebas.

Allie Rubin, de 60 años y residente de Boca Ratón, Florida, lidió contra el lupus durante tres décadas, incluidas hospitalizaciones que le causaron gran preocupación cuando la enfermedad afectó su médula espinal. Pero calificó para la terapia CAR-T cuando también desarrolló un linfoma, y si bien un efecto secundario grave retrasó su recuperación, el próximo mes cumplirá dos años sin rastros de cáncer ni de lupus.

“Sólo recuerdo que un día desperté y pensé: ‘Ay, Dios mío: ya no me siento enferma’”, expresó.

Ese tipo de resultado genera optimismo entre los investigadores.

“Nunca hemos estado más cerca de lograr —y no nos gusta decirlo— una cura potencial”, dijo Konig, de la Universidad Johns Hopkins. “Creo que los próximos 10 años transformarán radicalmente nuestro campo para siempre”.

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