Un nuevo fármaco revierte la enfermedad hepática grasa severa reparando el intestino

Un nuevo fármaco experimental, denominado DT-109, desarrollado en Michigan Medicine, logró revertir una forma severa de la enfermedad hepática grasa en estudios con animales al abordar una fuente inesperada de daño hepático: el intestino. Este compuesto se destacó por su capacidad para reducir bacterias intestinales dañinas, proteger el revestimiento intestinal y prevenir que sustancias inflamatorias lleguen al hígado. Los hallazgos fueron publicados en The Journal of Clinical Investigation, y sugieren un enfoque prometedor para tratar una enfermedad difícil de manejar.

La enfermedad hepática grasa metabólicamente asociada, conocida como MASH, afecta aproximadamente al 7% de la población mundial. Esta condición se caracteriza por la acumulación excesiva de grasa en el hígado, provocando inflamación y daño celular. Si no se trata, puede progresar hacia la cirrosis, el cáncer de hígado y la insuficiencia hepática. A pesar de que las opciones de tratamiento han mejorado en los últimos años, las terapias efectivas siguen siendo limitadas.

"Observamos evidencia clara de que DT-109 protege la barrera epitelial intestinal, reduciendo la entrada sistémica de productos microbianos dañinos que se cree contribuyen al desarrollo y progresión de MASH", afirmó Eugene Chen, M.D., Ph.D., autor principal del estudio y profesor de Medicina Cardiovascular en la Universidad de Michigan.

El equipo de investigación había demostrado anteriormente que DT-109, un tripeptido basado en glicina, podía mejorar MASH en estudios con animales. Sin embargo, no estaba claro cómo el compuesto producía sus efectos protectores. La investigación reciente proporciona una explicación, revelando cómo los cambios en las bacterias intestinales pueden desencadenar una reacción en cadena que daña el hígado y cómo DT-109 puede interrumpir ese proceso.

Antes de examinar los efectos del fármaco, los científicos confirmaron que un contribuyente importante a MASH es el crecimiento excesivo de Clostridium perfringens, una bacteria que produce amoníaco en los intestinos. Cuando los niveles de amoníaco aumentan, pueden dañar la capa protectora del intestino, que normalmente ayuda a prevenir que sustancias dañinas escapen del tracto digestivo y entren en el torrente sanguíneo.

A medida que la barrera se debilita, las toxinas y otros productos generados por los microbios intestinales pueden viajar al hígado, donde pueden provocar inflamación y activar defensas inmunitarias que agravan el daño hepático. Una respuesta involucra la activación excesiva de células T CD8+, células inmunitarias que normalmente ayudan al cuerpo a destruir células infectadas o anormales. Cuando estas células se vuelven hiperactivas, pueden contribuir a los procesos inflamatorios asociados con MASH.

Los hallazgos ayudan a explicar por qué una enfermedad centrada en el hígado puede verse fuertemente influenciada por eventos que ocurren en otras partes del sistema digestivo.

A través de una serie de experimentos, los investigadores descubrieron que DT-109 interrumpe este ciclo dañino al mejorar el ambiente intestinal y reforzar la barrera protectora del intestino. En ratones y primates no humanos, el compuesto redujo los niveles de Clostridium perfringens y disminuyó la producción de amoníaco en los intestinos. Estos cambios ayudaron a fortalecer el revestimiento intestinal, limitando el movimiento de sustancias microbianas dañinas hacia el cuerpo y reduciendo su potencial para dañar el hígado.

Los resultados fueron particularmente alentadores en primates no humanos, cuya biología hepática y comunidades microbianas intestinales se asemejan más a las de los humanos que a las de los ratones. En estos animales, DT-109 redujo la inflamación hepática y disminuyó la gravedad de MASH.

Los hallazgos muestran cómo abordar procesos dañinos en el intestino puede generar efectos beneficiosos en el hígado, aunque el fármaco actúe principalmente dentro del sistema gastrointestinal. "DT-109 conecta la modulación de la microbiota con la protección hepática al restaurar la integridad de la barrera intestinal y limitar la translocación sistémica de amoníaco y otros productos microbianos proinflamatorios dentro del eje intestino-hígado", explicó Jifeng Zhang, Ph.D., coautor y profesor de investigación de medicina cardiovascular en la U-M Medical School.

Los investigadores creen que la capacidad del compuesto para proteger la barrera intestinal podría hacerlo útil contra otras condiciones que involucran inflamación y disfunción metabólica. Investigaciones previas han demostrado que DT-109 puede reducir la formación de placas ateroscleróticas y prevenir la calcificación vascular en primates no humanos. Estas placas son depósitos de grasa y otras sustancias que se acumulan dentro de las paredes de las arterias, restringiendo el flujo sanguíneo y aumentando el riesgo de problemas cardiovasculares.

A pesar de los resultados alentadores, DT-109 sigue siendo un tratamiento experimental. Su capacidad para revertir MASH ha sido demostrada en modelos animales, pero los investigadores aún no han establecido si puede producir de manera segura y efectiva beneficios similares en humanos. La próxima fase de investigación implicará una evaluación adicional del compuesto, con el objetivo de avanzar hacia ensayos clínicos. Estos estudios serán esenciales para determinar su seguridad, uso apropiado y potencial efectividad en pacientes.